Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panels für Intelligenzminderung oder globale Entwicklungsverzögerung

Ungeklärte Intelligenzminderung (engl. intellectual disabilities, ID) und globale Entwicklungsverzögerungen (engl. global developmental delays, GDD) betreffen zusammen etwa 2% der pädiatrischen Bevölkerung. Das Feststellen der Ursache ist für die Prognosebeurteilung und die Bereitstellung physischer und psychologischer Unterstützung wesentlich. Die Fortschritte in der Genomsequenzierung haben die Suche nach ätiologischen Diagnosen für ungeklärte ID/GDD beschleunigt. Mutationen, die ID/GDD verursachen, können in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder in der Kern-DNA zu finden sein. In Kanada hat das HTA-Institut Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) eine Bewertung von Next-Generation-Sequencing zur molekularen Diagnose durchgeführt. In der Analyse wurde der Fokus auf mitochondriale Erkrankungen gelegt, die zu den genetisch und phänotypisch vielfältigsten Gruppen von Erbkrankheiten zählen. Dabei wurden die Relevanz, Herausforderungen und optimalen Implementierungsmethoden dieser Analysen erhoben.

Die „diagnostische Ausbeute“ (engl. diagnostic yield) von Panels mit rund 300 Genen der mtDNA und der Kern-DNA liegt bei etwa 30%, während die Exom-Sequenzierung je nach Studie diagnostische Ausbeuten von 35% bis 70% erreicht. Internationale Leitlinien unterstützen den Einsatz von NGS-Tests für die mtDNA-Analyse und empfehlen genomweite Analysen für die Diagnose von Mitochondrienerkrankungen. Laut der Bewertung von INESSS deuten die Ergebnisse darauf hin, dass genomweite Analysen (engl. whole genome sequencing, WGS) für die Diagnose von Mitochondrienerkrankungen dominant wären. Ausgehend von den Auswirkungen auf das Budget könnte stattdessen der Einsatz von exomweiten Analysen (engl. whole exome sequencing, WES) mit gleichzeitiger mtDNA-Erfassung zu Einsparungen im Vergleich zur WGS führen. So könnte über einen Zeitraum von drei Jahren die Verwendung von WES mit gleichzeitiger mtDNA-Erfassung zu Einsparungen führen, während die Verwendung von WGS die Ausgaben erhöhen könnte. Die genauen Budget-Auswirkungen bleiben jedoch ungewiss, da die Anzahl der geplanten Analysen, sowie die Kosten der benötigten Bioinformatik-Tools, schwer abzuschätzen sind.

Der Bericht kommt zum Schluss, dass die derzeit extern durchgeführten Analysen zur Diagnose mitochondrialer Erkrankungen direkt in Québec durchgeführt werden sollten. Gleichzeitig bestehen Unsicherheiten in Bezug auf die Verfügbarkeit von Ressourcen und die Wahl des geeigneten analytischen Ansatzes. Die mögliche Verwendung eines Kits zur gleichzeitigen Erfassung der Kern-DNA mit der mitochondrialen DNA könnte die Effizienz verbessern. Die Organisation der Dienste (angemessene Beratung, zentrale Genehmigungsverfahren) sollte dabei weiter untersucht werden. RJ

INESSS/CA 2024: Next-generation sequencing (NGS) panels for intellectual disability or global developmental delays. https://www.inesss.qc.ca/publications/repertoire-des-publications/publication/panel-des-maladies-mitochondriales-par-sequencage-de-nouvelle-generation.html.