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Anwendungsbeobachtungen

Forschung oder Korruption?

Anwendungsbeobachtungen (AWB) dienen der Gewinnung von Erkenntnissen über bereits zugelassene oder registrierte Arzneimittel. Die sie durchführenden Clinical Research Organisations oder ihre Auftraggeber, die pharmazeutischen Unternehmen und Medizinproduktehersteller, müssen diese anzeigen. In Deutschland bei der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) und dem BfArM; in Österreich beim Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, der AGES Medizinmarktaufsicht. Es sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan sowie die teilnehmenden ÄrztInnen und – in Deutschland – auch die Art und Höhe der an sie gezahlten Honorare anzugeben. Auch sind – in Deutschland - die mit den ÄrztInnen geschlossenen Verträge an die KBV zu übermitteln. Transparency International Deutschland recherchierte nun zu AWBs und fand Folgendes:

Mit Hilfe des Informationsfreiheitsgesetzes haben die Arbeitsgruppen (AG) Informationsfreiheit (IFG) und Gesundheit von Transparency International (TI) Deutschland Zugang zu bisher unter Verschluss gehaltenen Meldungen zu Umfang und Anlass für AWBs gerichtlich gegenüber der KBV und dem BfArM durchgesetzt, der GKV Spitzenverband erteilte die gewünschten Auskünfte unverzüglich, allerdings wurden die Honorare an die ÄrztInnen als Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse angesehen und ausgespart. Die von TI im Jahr 2011 gestellten gleichlautenden Anträge zu den AWB-Meldungen fragten nach

Anzahl der gemeldeten Anwendungsbeobachtungen (AWB) 2008-2010
Hersteller oder meldende Clinical Research Organisation (CRO)
Ort der AWB, Präparate, Dauer der AWB
Anzahl der PatientInnen pro AWB, Anzahl der teilnehmenden ÄrztInnen
Höhe der gezahlten Honorare
Anteil neu zugelassener Medikamente (< 2 Jahre vor AWB)
Informationen über Auswertungen und Ergebnisse oder Publikationen.

Zwei rechtskräftige Urteile wurden von Transparency vor dem Verwaltungsgericht (VG) Berlin im Juni 2012 gegenüber der KBV und im Juli 2014 vor dem VG Köln gegenüber dem BfArM zur Herausgabe der AWB-Informationen erstritten. Die Listen des GKV Spitzenverbandes und die von der KBV überlassenen Aktenkopien mit insgesamt 6.925 Seiten konnten von den AGs IFG und Gesundheit vollständig ausgewertet werden. Die Transparency laut Gerichtsurteil zustehenden Informationen des BfArM hingegen sind bisher lediglich in Form von Teilauskünften, in einem vergleichsweise schleppenden und mühsamen Verfahren, eingegangen, Ende offen...

Ein langer Weg also, der sich aber gelohnt hat: erstmals konnten die gesetzlich vorgeschriebenen Meldungen an die drei unterschiedlichen Institutionen verglichen werden. Resultat: erschreckend. Die mittlerweile vorliegenden gemeldeten Daten weichen erheblich voneinander ab: unterschiedliche Anzahlen, unvollständige Meldungen, fehlende Beobachtungspläne (ab 2009 gesetzlich vorgeschrieben), fehlende ÄrztInnen-, PatientInnen- und Honorarangaben. Es erfolgten seitens der Institutionen kein Abgleich untereinander und kaum Beanstandungen gegenüber den Meldenden.

Der Aufwand für die AWBs ist hoch: In den drei untersuchten Jahren (2008-2010) war die Teilnahme von insgesamt über einer Million PatientInnen und 126.764 ÄrztInnen (Mehrfachnennungen möglich) in den gemeldeten AWBs vorgesehen. Dafür veranschlagt wurden rund eine halbe Million allein an Honorarkosten pro AWB, für den/die einzelne/n Arzt/in belief sich das durchschnittliche Honorar auf rund 19.000 Euro.

Damit sind AWB ein Instrument unzulässiger Einflussnahme auf ÄrztInnen.

Der wissenschaftliche Nutzen für die Allgemeinheit ist gleich Null, der Schaden hoch: Die Transparenz über Ergebnisse, eine verlässliche öffentliche Registrierung oder Veröffentlichungen der Ergebnisse ist nicht gegeben. Die in AWB erhobenen Daten unterliegen der vertraglich vereinbarten Geheimhaltung und sind Eigentum der Sponsoren.

Die Schlussfolgerung aus drei Jahren mühsamer Arbeit von Transparency lautet: AWB sind keine Forschung sondern Korruption.

Dr. Angela Spelsberg, Arbeitsgruppe Gesundheit und Koordinatorin der Projektgruppe AWB, TI-Deutschland

Hadronentherapie bei Kindern

Strahlentherapie bei Tumoren

Ein rezentes belgisches KCE-Assessment befasste sich – als update des 2007 Berichts – nur mit der Evidenz zur Hadronentherapie (Protonen- und C-Ionen) in 15 pädiatrischen Indikationen. Da 2015 das österreichische MedAustron in Betrieb ging und erste PatientInnen behandelt werden, wurde das LBI-HTA bereits in die Erstellung des belgischen Berichts einbezogen. Nun verfasste das LBI-HTA – aus aktuellem Anlass und wegen der regionalen Bedeutung – auch eine deutschsprachige Zusammenfassung des belgischen Berichts.

Derzeit sind etwa 40 Einrichtungen weltweit (14 in Europa), die Hadronentherapie anbieten, in Betrieb. 25 weitere (9 in Europa) sind in Bau und werden in den nächsten Jahren in Betrieb gehen. Anfang 2015 ging das österreichische Zentrum Med-Austron in Wiener Neustadt in Betrieb. In den nächsten 3–5 Jahren wird sich die Kapazität in Europa etwa verdoppeln. Aus diesem Grund verfasste das LBI-HTA bereits 2013 eine Evidenzübersicht zu allen potentiellen Indikationen, die für Protonentherapie in Frage kommen. In Belgien – auch dort wird über den Bau eines Hadronenzentrums nachgedacht – befasste sich nun nur mit der Evidenz zu 15 pädiatrischen Indikationen. Es konnten insgesamt 21 klinische Studien zu den Indikationen gefunden werden. Abseits der Studiendesigns (nicht-randomisiert, nicht-kontrolliert und zumeist retrospektiv) der Studien – mit den für diese Art von Evidenz charakteristischen Einschränkungen (z.B. Selektionsbias, Recall-Bias) –, zeigten alle Studien schwere methodische Mängel (u.a. kleine Stichproben, lange Zeiträume beim Einschluss der PatientInnen, unterschiedliche Behandlungsschemata, kurze Follow-ups, Berichterstattung oder Dokumentation von Komplikationen nur bei einem Teil der PatientInnen). Unter Anwendung von GRADE ist die wissenschaftliche Beweislage für alle Ergebnisse in allen Indikationen war sehr gering. Die Ergebnisse zeigen, dass in 13 von 15 Indikationen die Evidenz unzureichend ist, um Aussagen zugunsten oder gegen Hadronentherapie zu machen. In 2 Indikationen liegt sehr niedrige Evidenz, die für Gleichwertigkeit zwischen Protonentherapie und IMRT/ Intensitätsmodulierte Strahlentherapie beim Craniopharyngioma, resp. einem geringeren Risiko für Sekundärtumore beim Retinoblastom spricht, vor.

Die Schlussfolgerung lautet dementsprechend, dass weiterhin klinische Daten zur Protonentherapie in allen untersuchten pädiatrischen Krebserkrankungen zur langfristigen Wirksamkeit und zu Nebenwirkungen fehlen. Nur bei sehr wenigen Tumoren ist die Protonentherapie wegen der in hohem Maße vorhersehbaren ernsthaften Schäden bei anderen Formen der Strahlentherapie als einzige Behandlungsmethode möglich. In den meisten Fällen gibt es eine Wahl. Die Hoffnungen auf bessere klinische Ergebnisse mit Protonentherapie sind bislang weiterhin nicht belegt, so das belgische HTA. CW

KCE/ BE 2015: Hadron therapy in children – an update of the scientific evidence for 15 paediatric cancers. https://kce.fgov.be/sites/default/files/page_documents/KCE_235_Hadron%20Therapy_Report.pdf

LBI-HTA/ Ö 2015: Hadronentherapie bei Kindern. Evidenzsynthese zu 15 pädiatrischen Tumoren. Kontext zum belgischen HTA-Bericht. https://eprints.aihta.at/1049/

LBI-HTA/Ö 2013: Hadronentherapie: Protonen- und Kohlenstoff-Ionen. Eine Übersicht: Refundierungsstatus, Evidenz und Forschungsstand. https://eprints.aihta.at/1021/1/HTA-Projektbericht_Nr.74.pdf

Wochenbettbetreuung

nach komplikationsloser Entbindung

Bei der Wochenbettbetreuung ist in westlichen Industrieländern ein Trend hin zu einem kürzeren Spitalsaufenthalt nach der Geburt zu beobachten. Der durchschnittliche Spitalsaufenthalt von Frauen nach unkomplizierter Entbindung beträgt in Belgien wie auch in Österreich 4 Tage und liegt somit über dem OECD-Durchschnitt von 3 Tagen. Um die Dauer des Spitalsaufenthaltes zu verkürzen, bedarf es geeigneter alternativer Betreuungsmodelle zuhause. Das Ziel einer rezenten Studie des belgischen Health Care Knowledge Centers (KCE) war es, die Organisation der Wochenbettbetreuung nach komplikationsloser Entbindung in Belgien und ausgewählten Ländern zu untersuchen sowie Empfehlungen für die Implementierung alternativer Modelle zu formulieren.

Die Forschungsfragen umfassten organisatorische und finanzielle sowie Aspekte der Qualitätssicherung und wurden mit einem Methodenmix aus Routinedatenanalyse, Kostenabschätzung, Literaturreviews, Fokusgruppen und Interviews bearbeitet. Ziel war die Formulierung konkreter Policy-Empfehlungen.

Der KCE-Bericht empfiehlt beispielsweise, multidisziplinäre Netzwerke für die Betreuung der Mutter und des Kindes mit einer zentralen Ansprechperson/KoordinatorIn (z.B. Hebamme, GynäkologIn, AllgemeinmedizinerIn) von der Schwangerschaft bis zum Wochenbett zu implementieren. Die Koordination und Kommunikation innerhalb dieser Netzwerke soll über webbasierte Tools erfolgen. Nach komplikationsloser Entbindung und einem Spitalsaufenthalt von max. 72 Stunden soll die weitere Wochenbettbetreuung bis idealerweise 10 Tage nach der Geburt zuhause stattfinden. Bereits während der Schwangerschaft soll diese Betreuung mit den werdenden Eltern besprochen und organisiert werden. Weitere Empfehlungen des KCE-Berichts betreffen die Entwicklung und Implementierung evidenzbasierter Leitlinien für die Wochenbettbetreuung, die Definition von Qualitätskriterien sowie die Implementierung einer Plattform aller in die perinatale Betreuung involvierter Gesundheitsberufe und Organisationen.

Die 10 ausgearbeiteten Policy-Empfehlungen sollen nun in einem weiteren Schritt in konkrete Aktionen umgesetzt werden, um eine flächendeckende hochqualitative Wochenbettbetreuung mit besonderer Berücksichtigung vulnerabler Familien zu erreichen. IR

KCE/ BE 2014: Caring for mothers and newborns after uncomplicated delivery: towards integrated postnatal care. https://kce.fgov.be/sites/default/files/page_documents/KCE_232Cs_Postnatal_care_Synthesis_3.pdf

OECD. Health at a glance. http://www.oecd-ilibrary.org/social-issues-migration-health/average-length-of-stay-childbirth_l-o-s-childbirth-table-en

Studien bei seltenen Erkrankungen

Seltene Erkrankungen sind durch die kleine Anzahl an betroffenen PatientInnen (in Europa werden Erkrankungen mit einer Häufigkeit von ?5/10.000 EinwohnerInnen als selten eingestuft, bei einer Prävalenz von <2/100.000 handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung), ihren oftmals heterogenen Verlauf sowie das unterschiedliche Ansprechen auf Behandlungen charakterisiert. Von insgesamt etwa 30.000 bekannten Erkrankungen werden zwischen 7.000 und 8.000 als selten klassifiziert. Da immer wieder auf besondere Herausforderungen bei der Durchführung aussagekräftiger Studien zu seltenen Erkrankungen hingewiesen wird, wurde das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 2014 mit der Erstellung eines Rapid Reports beauftragt; methodische Aspekte bei der Durchführung und Auswertung sowie die Ergebnissicherheit von Studien bei seltenen Erkrankungen waren Gegenstand des Berichts. Darüber hinaus wurde auch die Studiengrundlage für die europäische Zulassung von Orphan Drugs beschrieben.

Grundsätzlich sind doppelt-blinde, randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) auch bei seltenen Erkrankungen als Goldstandard anzusehen. Um deren Aussagekraft bei seltenen Erkrankungen zu steigern, gibt es Möglichkeiten der Modifikation, wie zum Beispiel die Anwendung von randomized withdrawal designs oder three-stage designs. Des Weiteren können adaptive Designs oder N-of-1 Studien die geeignete Methode zur Evaluierung einer Intervention darstellen. Krankheitsregister können zur Schaffung von quantitativen Voraussetzungen für aussagefähige klinische Studien genützt werden. Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung zur Studiengrundlage für die Zulassung von Orphan Drugs in Europa zeigten, dass zwischen 2001 und 2013 für die Behandlung seltener Erkrankungen 85 Arzneimittel mit europäischer Orphan Drug Designation und europäischer Marktzulassung zur Verfügung standen. Ein Großteil der den Zulassungen zugrunde liegenden Studien waren RCTs, sodass die grundsätzliche Machbarkeit nicht infrage gestellt werden sollte.

Basierend auf den Ergebnissen schlussfolgern die AutorInnen, dass „eine Begründung für eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von medizinischen Interventionen für seltene gegenüber nicht seltenen Erkrankungen wissenschaftlich nicht abgeleitet werden kann“. Die AutorInnen halten hinsichtlich der Aussagesicherheit, Kompromisse in den Bereichen statistisches Irrtumsniveau, externe Validität oder interne Validität für denkbar. ER

IQWiG/ D 2014: Rapid Report: Bewertung und Auswertung von Studien bei seltenen Erkrankungen. https://www.iqwig.de/download/MB13-01_Rapid-Report_Studien-bei-seltenen-Erkrankungen.pdf

Facey K et al. 2014: Generating Health Technology Assessment Evidence for Rare Diseases. Int J TAHC, FirstView: 1-7.

Screening auf Krebserkrankungen

Entscheidungshilfen auf dem Prüfstand

Während der Nutzen mancher medizinischer Interventionen den Schaden eindeutig überwiegt (z.B. Antibiotika bei bakterieller Lungenentzündung), gibt es für etliche Früherkennungs- oder Behandlungsalternativen von Erkrankungen keine allgemeingültig zu präferierende Vorgehensweise (z.B. radikale Prostatektomie, Strahlentherapie, Brachytherapie oder Active-Surveillance bei lokal begrenztem Prostatakarzinom). Die „optimale“ Entscheidung ist in diesen Fällen jene, die nach dem individuellen Abwägen von Nutzen und Risiko einer Intervention mit den Wertevorstellungen der/des Betroffenen am besten übereinstimmt. Bei solchen komplexen Entscheidungen sollen Entscheidungshilfen AnwenderInnen eine Unterstützung bieten.

Eine Literaturanalyse im Auftrag der Amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ging der Frage nach, ob die Wirksamkeit von Entscheidungshilfen zur Früherkennung bzw. Frühbehandlung von Krebs vom Krebsrisiko der AnwenderInnen oder vom Inhalt bzw. dem Format der Entscheidungshilfen beeinflusst wird. Auf Basis einer systematischen Literatursuche in fünf Datenbanken im Juni 2014 wurden 68 randomisiert kontrollierte Studien mit rund 25.000 TeilnehmerInnen eingeschlossen. Die zwischen 1995 und 2014 publizierten Studien analysierten die Effekte von 55 Entscheidungshilfen unterschiedlichen Formats. Parallel zur technischen Entwicklung der letzten Jahre zeigte sich eine Zunahme der internet-basierten Entscheidungshilfen.

Die AutorInnen fanden starke Evidenz dafür, dass Entscheidungshilfen das Wissen der Betroffenen erhöhen, ohne den Entscheidungskonflikt oder die Ängstlichkeit zu verstärken. Weiters zeigte sich moderate bis geringe Evidenz dafür, dass AnwenderInnen häufiger informierte Entscheidungen treffen, eine bessere Risikoeinschätzung haben, die Entscheidung eher ihren Wertevorstellungen entspricht und sie seltener unentschlossen bleiben. Diese Effekte wurden unabhängig von der Population, den Inhalten bzw. spezifischen Eigenschaften der Entscheidungshilfen oder der methodologischen Qualität der Studien beobachtet. Zu anderen potentiellen Effekten (z.B.: Einflüssen auf die PatientInnen-ÄrztInnen Kommunikation, die PatientInnenzufriedenheit, die Konsultationsdauer oder die Kosten) fanden die AutorInnen keine oder unzureichende Informationen, um allgemeine Aussagen treffen zu können. BP

AHRQ/ US 2014: Decision Aids for Cancer Screening and Treatment. Comparative Effectiveness Review No. 145. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072012/pdf/TOC.pdf