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Menschen in klinischen Versuchen

Globalisierung oder „Versuchskaninchen zum Schnäppchenpreis“

Mit der Rekrutierung von PatientInnen für klinische Versuche in Entwicklungs- und Schwellenländern befassten sich in den letzten Jahren renommierte Institutionen wie das „US-Department of Health and Human Services“ (1), die „European Medicines Agency (EMA) (2)“ und die Nicht-Regierungsorganisation „Die Erklärung von Bern (EvB) (3)“. Allen gemein ist, dass sie die Verschiebung der Durchführungsorte aus Europa, den USA und Kanada in Länder mit anderen ethischen Standards beobachten und aus unterschiedlichen Perspektiven analysieren und kommentieren.

„Binnen vier Jahren ist die Zahl der veröffentlichten klinischen Studien in Europa um ein Viertel gesunken“, schreibt die ZEIT. „Etwa die Hälfte aller klinischen Studien wird Schätzungen zufolge in Entwicklungs- und Schwellenländern durchgeführt“ (4). Die Ursachen sind vielfältig: zum einen sind die Auflagen für klinische Studien in Europa hoch und viele PatientInnen scheuen das Risiko in einer Placebo-Studie teilzunehmen, zumal sie ja tagtäglich von den Vorzügen und Hoffnungen hochtechnologischer Medizin in den Medien lesen können. Zum anderen sind PatientInnen in Ländern wie Russland oder Indien bereitwilliger an klinischen Studien teilzunehmen, da das oft die einzige Möglichkeit ist, an moderne Medikamente zu kommen und dabei Geld zu verdienen. Sofern sie von der Teilnahme an einer Studie überhaupt informiert und aufgeklärt wurden.

Zunächst ein paar Fakten: Die Kosten klinischer Versuche sind im Vergleich zu den USA in Russland um 60% günstiger in der Abwicklung (Rekrutierung von PatientInnen, Vor- und Nachsorge), in China um 48%, in Indien um 44%. Im Vergleich zu Europa (Deutschland) ist der Abstand nochmals deutlich größer (3), weil hier die Studien besonders teuer sind. Vier Pharmakonzerne (Novartis, Roche, Actelion, Merck Serono) haben 1.102 Versuchsstandorte in Russland, 784 in Indien, 208 in der Ukraine (3). Seit 2011 verstarben 2.209 Menschen in klinischen Versuchen in Indien, allein zwischen 2013 und Okt 2015 waren es 1.335, so der „Drug Controller General of India“ (5). Kompensationen werden selten bezahlt. 2010 wurde eine Phase IV Studie zur HPV-Impfung an 25.000 indischen Mädchen wegen „violation of rules on informed consent“ gestoppt, aufgeflogen weil 7 geimpfte Mädchen starben (6).

Der Bericht des „US-Department of Health and Human Services“ (1) sorgt sich primär um die Sicherheit der eigenen Bevölkerung, da die Einflussmöglichkeiten auf die Standards von klinischen Versuchen in Entwicklungs- und Schwellenländern gering sind. Nachdem 2014 auch in Europa 700 Zulassungen basierend auf gefälschten und manipulierten indischen Studien gestoppt wurden (7), ist diese Sorge sehr real. Der Schweizer Bericht sorgt sich vielmehr um Verstöße gegen ethische Standards vor Ort. Dazu zählen die Ausnutzung der gesundheitlichen und sozioökonomischen Verwundbarkeit einzelner und ganzer Bevölkerungsgruppen; fehlendes freiwilliges und informiertes Einverständnis; missbräuchliche Nutzung von Placebos; unzureichende oder ungenügende finanzielle Entschädigung bei Schadensfällen und nicht zuletzt fehlende Behandlung nach Versuchsende.

Dies alles muss vor dem Hintergrund gesehen werden, dass immer mehr Medikamente mit marginalem oder fehlendem Patientennutzen auf unsere Märkte gebracht werden, erprobt und geprüft an Menschen, die sich nicht wehren können (8).

PD Dr. Claudia Wild, Institutsleiterin des LBI-HTA

Quellen:

US-Department of Health and Human Services (2010). Challenges to FDA’s ability to monitor and inspect foreign clinical trials. http://oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-08-00510.pdf
EMA/ European Medicines Agency (2013). Clinical trials submitted in marketing-authorisation applications to the European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/12/WC500016819.pdf
EvB/ Die Erklärung von Bern (2013). Klinische Versuche: Menschliche Versuchskaninchen zum Schnäppchenpreis. Sonderausgabe 4. https://www.evb.ch/fileadmin/files/images/Klinische_Versuche/sept13_klinische_Versuche.pdf
Die ZEIT online (2014) Eine Überdosis Risiko. Arzneimittelstudien. Ausgabe 12, 23. März. http://www.zeit.de/2014/12/medikament-gilenya-arzneimitteltest-russland
Bagcchi, S. (2015). Thousands die in clinical trials in India, but compensation is rarely paid. BMJ 2015;351:h6149
Kay, M (2013). Indian Supreme Court tells government to act on illegal clinical trials. BMJ 2013;346:f51
Der SPIEGEL online (2015). Manipulierte Pharmastudien in Indien: EU-Kommission stoppt Arzneimittel wegen gefälschten Studien. 23. Juli, http://www.spiegel.de/gesundheit/diagnose/eu-kommission-stoppt-arzneimittel-wegen-gefaelschter-studien-a-1045069.html
ARTE-Film: Menschen als Versuchstiere. https://www.youtube.com/watch?v=S_3YQCX0RlI

Nicht-Interventionelle Studien

Transparenz und Erkenntnisgewinn

Nicht-Interventionelle Studien (NIS) oder Anwendungsbeobachtungen (AWB) evaluieren Arzneimittel und Medizinprodukte nach der Marktzulassung für die zugelassene Verwendung beobachtend in der Routineversorgung. Zu ihrer Rolle wird seit einigen Jahren eine kritische Diskussion geführt, ob es sich um eine wertvolle Erkenntnisquelle oder um ein Marketinginstrument handelt. In Österreich sind NIS nicht genehmigungs-, aber meldepflichtig.

Im Rahmen eines LBI-HTA Berichts wurde der Frage nachgegangen, was das Erkenntnisinteresse der in Österreich registrierten NIS ist. Es wurden die in der öffentlichen Datenbank verfügbaren Informationen zu den erfassten NIS ausgewertet. Darüber hinaus wurden die Verantwortlichen all der gemeldeten NIS per E-Mail mit dem Ersuchen um zusätzliche Informationen kontaktiert. Mit August 2015 waren in der öffentlichen Datenbank 251 NIS verzeichnet, die 581 Arzneimittel an geplanten 406.831 PatientInnen untersuchten. Die häufigsten untersuchten Arzneimittelgruppen waren antineoplastische und immunmodulierende Substanzen mit 43 %. Die häufigsten therapeutischen Hauptgruppen sind antineoplastische Mittel (249/581: 22 %), gefolgt von Sexualhormonen und andere Modulatoren des Genitalsystems (70/581: 12 %), immunsuppressiven Substanzen (58/581: 10 %), Mitteln bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (41/581: 7 %) und endokriner Therapie (40/581: 7 %). Die 10 größten Indikationsgruppen machen 60 % aller NIS (150/251) aus und zeichnen für 68 % (276.144/406.831) aller PatientInnen verantwortlich.

In der öffentlichen Datenbank waren 33 Kurzfassungen der Abschlussberichte abrufbar, von denen 8 die in der betreffenden Verordnung geregelten formalen Erfordernisse auch tatsächlich erfüllen. Für jedenfalls 14 (und bis zu 31) weitere NIS hätten bereits Kurzfassungen des Abschlussberichts im NIS Register hinterlegt werden müssen. In 31 der 33 Kurzfassungen des Abschlussberichts in der öffentlichen Datenbank kommen die Studien im Sinn der jeweiligen Forschungsfrage zu positiven Ergebnissen. Die häufigsten Forschungsfragen sind demnach zu Wirksamkeit unter Praxisbedingungen und Arzneimittelsicherheit.

Aufgrund des Mangels an formalen Meldeanforderungen für die öffentliche Datenbank (etwa Dokumentation des Erkenntnisinteresses bereits zu Beginn einer NIS) und bescheidener Meldemoral und Meldekontrolle (zeitnaher Abschlussbericht und Meldung der geforderten Informationen) ist es gegenwärtig in Österreich einer informierten Öffentlichkeit nicht möglich, fundierte Aussagen zu den durchgeführten NIS zu machen, die eine doch sehr erhebliche PatientInnenpopulation umfassen. CW

LBI-HTA/ Ö 2016: Nicht-Interventionelle Studien (NIS) in Österreich. Systematische Analyse. https://eprints.aihta.at/1080

Biomarker-basierte Therapieentscheidungen

bei Brustkrebs-PatientInnen

Für PatientInnen mit primären Hormonrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem Mammakarzinom mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten, müssen neben etablierten Faktoren für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie weitere Faktoren herangezogen werden. Für diese Subgruppe stehen weder klare Leitlinienempfehlung noch ein einheitlicher Versorgungsstandard für die Behandlung nach einer erfolgreichen Primäroperation zur Verfügung. Da nur 20 % dieser Frauen nach 10 Jahren ein Rezidiv erleiden, gilt es, diese PatientInnnen, welche von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren würden, zu bestimmen. Aus diesem Grund wurden diverse molekularbiologische Marker identifiziert, deren zusätzlicher Nutzen gegenüber Biomarker-unabhängigen Entscheidungsstrategien im Rahmen einer Nutzenbewertung des „Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)“ untersucht wurde.

Für den Vorbericht des IQWiGs wurden vier relevante Studien herangezogen, zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und zwei abgeschlossene Prognosestudien. Alle Studien untersuchten archivierte Tumorproben nachträglich mit unterschiedlichen Biomarkern (Oncotype DX®, EndoPredict®, PAM50 risk of recurrence score, Breast Cancer Index^SM & IHC4) und setzten die Testergebnisse mit dem entsprechenden Verlauf der Erkrankung in Beziehung. Die Ergebnisse von drei dieser Studien konnten wegen Unvollständigkeit nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Die vierte Studie wiederum wies ein hohes Verzerrungspotential auf, was unter anderem an dem hohen Anteil an PatientInnen lag, welche nicht in der Auswertung berücksichtigt wurden (Nichtberücksichtigungsanteil von ca. 30%). Ziel der letztgenannten Studie war es, unter Verwendung des auf dem Biomarkertest EndoPredict basierendem EP-Scores, zu ermitteln, ob mit Hilfe eines bestimmten adjuvanten Chemotherapieregimes im Vergleich zu einer möglichen anderen Chemotherapie ein signifikant höherer Anteil an PatientInnen nach zehn Jahren frei von Fernrezidiven blieb. Allerdings konnte im Ergebnis kein signifikanter Unterschied bei Fernrezidiven zwischen den beiden Chemotherapieregimen festgestellt werden.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse, konnte das IQWiG daher keine Aussage über den Nutzen dieses Biomarker-basierten Tests für die Therapieentscheidung ableiten.

Sechs weitere noch laufende Studien konnten von den WissenschaftlerInnen des IQWiGs identifziert werden, von welchen relevante Ergebnisse zu erwarten sind. Erste Ergebnisse zu drei der sechs Studien (MINDACT, TAILORx & planB) werden bereits Anfang des Jahres 2016 erwartet. NG

IQWiG/DE 2015: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinom. https://www.iqwig.de/download/D14-01_Vorbericht_Biomarker-bei-Mammakarzinom.pdf

Neue mobile Gesundheitsinterventionen

zur Verhaltensänderung

Die Zunahme von Social Media und mobiler Technologien – wie Smartphones und Tablets – bieten für das Gesundheitswesen die Möglichkeit, populationsbasierte Interventionen zu entwickeln, die auf eine gesundheitsbezogene Verhaltensänderung abzielen. Eine Untersuchung des „National Institute for Health Research (NIHR)“ hatte zum Ziel, herauszufinden, welche mobilen Gesundheitsinterventionen kürzlich entwickelt wurden, um eine Verhaltensänderung bei Erwachsenen bzw. eine Minderung von Risikofaktoren zu erreichen. Der Fokus lag dabei auf gesunder Ernährung, physischer Aktivität und Stärkung der mentalen Gesundheit.

Der mobile Gesundheitsmarkt (mHealth) belief sich im Jahr 2015 auf über 100.000 Gesundheitsapplikationen, die zum Download zur Verfügung standen. Um rezente Interventionen in mHealth zu identifizieren, wurden eine Vielzahl unterschiedlicher Methoden (z.B.: Suche in Online-Quellen, Experteninterviews zu mHealth, Kontaktaufnahme mit ForschungsförderInnen etc.) verwendet. Insgesamt konnten 94 Interventionen in den Review eingeschlossen werden. Der Großteil waren Fitness-Tracker (tragbare (n=27) und nicht-tragbare (n=12)) sowie trainings- und plattformbasierte Interventionen (n=20). Von den 27 tragbaren Trackern beinhalten viele neben den gesundheitlichen Werten auch andere Elemente – wie Wettbewerbe, Zielsetzungen und passives Tracking der Nahrungsaufnahme. mHealth-Plattformen (n=10) aggregieren Daten von unterschiedlichen Mobilgeräten und teilen diese Informationen mit NutzerInnen – sie können individuelle Ziele setzen, gesundes Verhalten ermitteln und Anreize schaffen, beispielsweise Belohnungspunkte für ein erreichtes Trainingsziel. Des Weiteren konnten eine Reihe von Informations- und Trainings-Apps, Gesundheitsspiele sowie Apps für das mentale Wohlbefinden identifiziert werden (n=35). Als potentielle Chancen für mHealth steht einerseits PatientInnen Empowerment und der vereinfachte Zugang zu bestimmten Populationen im Vordergrund. Andererseits ist der mHealth-Markt charakterisiert durch Applikationen, die sehr schnell, zu geringen Kosten, ohne Leitlinien und Evaluationen entwickelt werden.

Die AutorInnen kommen zu dem Schluss, dass Interventionen in mHealth das Potenzial haben, eine Veränderung im Gesundheitsverhalten von Individuen zu erreichen. Zusätzlich könnten die gesammelten Daten dazu verwendet werden, die Versorgung der Bevölkerung zu verbessern, Handlungsempfehlungen für die Politik abzuleiten und weitere Forschung voranzutreiben. Bevor mobile Interventionen zur Verhaltensänderung eine breite Anwendung finden, müsse jedoch eine Evidenzbasis geschaffen werden, um den wahren Wert und die Qualität der Maßnahmen zu gewährleisten. KR

NIHR/ UK 2015: Review - New and emerging mobile health interventions that promote behavioural change. http://www.hsric.nihr.ac.uk/topics/review-new-and-emerging-mobile-health-interventions-that-promote-behavioural-change/

Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit Standard-Chemotherapie

für die Erstlinienbehandlung des Ovarialkarzinoms

Bevacizumab ist ein rekombinanter, monoklonaler Antikörper, welcher mittels Bindung an den vaskulo-endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) das Wachstum und die Erhaltung von Tumorblutgefäßen hemmt. Neben der erfolgten Marktzulassung für zahlreiche andere Indikationen (unter anderem für die Behandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms oder des metastasierenden Mammakarzinoms) wurde der Wirkstoff im Dezember 2011 von der EMA auch für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinoms (FIGO Stadien IIIB, IIIC und IV), des Eileiterkarzinoms und des primären peritonealen Karzinoms, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zugelassen. Seitens der FDA wurde keine Marktzulassung für diese Indikation erteilt.

Das Ovarialkarzinom ist eine Erkrankung der Ovarien meist epithelialen Ursprungs, in 60% der Fälle wird diese erst diagnostiziert, wenn bereits Metastasen vorhanden sind. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 73,2% bei Patieninnen mit regionalen Lymphknotenmetastasen, wenn bereits Fernmetastasen vorhanden sind, sinkt diese auf 28,3%.

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab – 4 Jahre nach Zulassung - in Kombination mit Standard-Chemotherapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu beurteilen, wurden 2 randomisierte, kontrollierte Phase III Studien eingeschlossen: ICON7 und GOG-0218. Während geringfügige (nicht statistisch signifikante) Verlängerungen des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen werden konnten, ergab sich bezogen auf die gesamte Studienpopulation keine Verlängerung des Gesamtüberlebens. HochrisikopatientInnen mit schlechter Prognose konnten hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von dieser Therapie profitieren, allerdings stammen diese Daten aus der ICON7 Studie, in welcher eine nicht zugelassene Dosierung von Bevacizumab verwendet wurde. Die Rate der Nebenwirkungen war bei PatientInnen, welche zusätzlich zur Chemotherapie Bevacizumab erhielten, erhöht.

Zusammenfassend stehen einander der geringe Nutzen (bezogen auf die gesamte Studienpopulation) und die hohen Kosten der zusätzlichen Bevacizumab-Gabe – ohne jegliche Steigerung der Lebensqualität der PatientInnen – gegenüber. Es ist daher fraglich, ob die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zur Standard-Chemotherapie für eine unselektierte Patientenpopulation (Hochrisiko- und Nicht-Hochrisiko-PatientInnen) geeignet ist. ER

LBI-HTA/ Ö 2016: Bevacizumab (Avastin®) in addition to standard chemotherapy for the first-line treatment of ovarian cancer. DSD: Horizon Scanning in Oncology No. 56. https://eprints.aihta.at/1082/

Oza et al. (2015): Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16(8):928-36.

Burger et al. (2011): Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473-83.