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Risk-sharing Schemes und weitere Managed-Entry Agreements: Sind vertrauliche Abkommen zielführend oder kontraproduktiv?

Managed-Entry Agreements (MEA) kommen immer häufiger auch in Österreich zum Einsatz. Unter MEA werden verschiedene Formen von vertraulichen Abkommen zwischen Pharmaherstellern und Zahlern (Krankenanstaltenträgern, Sozialversicherungen) subsummiert, die vor allem dort ausverhandelt werden, wo über den Nutzen der Medikamente Unsicherheit besteht, aber damit hohe öffentliche Ausgaben verbunden sind. Obwohl sie in vielen Ländern seit einigen Jahren zur Anwendung kommen, wissen wir nicht, ob sie wirklich die damit verknüpften Erwartungen (einen Beitrag zur zusätzlichen Datengenerierung zum Nutzennachweis der Medikamente, zur Kostendämpfung und zum Zugang zu diesen Medikamenten zu leisten) erfüllen konnten. Angesichts der solidarisch aufgebrachten Finanzierung scheint die Forderung nach Evidenz über die mit MEA gemachten Erfahrungen durchaus legitim.

Grundsätzlich unterscheiden sich die Managed-Entry Agreements, ob sie entweder an den Preisen (Preisnachlass und Rabatte, kostenfreie Medikamentenabgabe, Preis-Mengen-Abkommen, Budgetobergrenzen) oder ob sie am klinischen Ergebnis ansetzen (bedingte Erstattung unter Dokumentation in Registern, Performanz-basierte Bezahlung: Payment by result): hier sind England und Italien die Länder mit den meisten Erfahrungen. Argumente zugunsten von MEAs sind, dass sie

Unsicherheit über den tatsächlichen Nutzen von Medikamenten reduzieren, falls im Rahmen der Abkommen zusätzliche Daten (Real-Life-Data) gesammelt werden (allerdings werden diese Daten nicht notwendigerweise veröffentlicht),
den völligen Ausschluss aus der Erstattung von teuren Medikamenten mit (noch) unsicherer Datenlage über deren Nutzen verhindern und somit Zugang zu Medikamenten gewähren,
damit die Hoffnungen der Patient/innen nicht enttäuschen und
das Budget unter Kontrolle halten können, weil sie Rabattregelungen enthalten.

Argumente gegen MEAs sind, dass sie

zunächst Zugang zu Arzneimitteln mit unsicherem Nutzen schaffen und es aber zu einem späteren Zeitpunkt schwer ist, Patient/innen gegenüber zu argumentieren, warum sie dann doch nicht mehr erstattet werden,
mit zusätzlichem Mehraufwand in der Verhandlung und Umsetzung einhergehen, insbesondere wenn sie am klinischen Ergebnis ansetzen,
gut funktionierenden IT-Support voraussetzen,
das gängige System des internationalen Preisvergleiches („External Price Referencing/EPR“) unterlaufen: MEA enthalten meist vertrauliche Vereinbarungen, wie z.B. bestimmte Rabatte. Allerdings wird bei EPR nur auf die Listenpreise referenziert, da ja die rabattierten vertraulichen Preise nicht bekannt sind. In Folge der vertraulichen Abkommen werden die Zahler im Glauben gehalten, sie hätten einen guten Deal abgeschlossen, obwohl wegen der fehlenden Vergleichsdaten aus den anderen Ländern über die in den MEAs vereinbarten Preise keine objektive Kenntnis und Vergleichsgrundlage vorliegt.

Das belgische HTA-Institut KCE nahm sich vor, in einem Assessment Licht ins Dunkel zu bringen. Es hatte vor, die belgischen MEAs (sog. Artikel 81 Verträge zur temporärer Refundierung von Medikamenten mit unsicherem Nutzen) auf deren Auswirkungen zu untersuchen: derzeit sind 94 Präparate, davon 23 onkologische Medikamente in MEAs. Laut Berichten von KCE-Mitarbeiter/innen wurde allerdings die Studie vorerst abgebrochen, da die Forschungsfrage auf Widerstand von Akteuren stieß. Der wissenschaftliche Zugang, Transparenz zu schaffen, scheint unerwünscht.

Wir sind der Überzeugung, dass die Gesellschaft ein Recht darauf hat, zu erfahren, ob MEAs zu den erwarteten Auswirkungen führen. Die Erkenntnisse sollen daher offen gelegt werden und Untersuchungen in weiteren Ländern durchgeführt werden, um aus den Erfahrungen zu lernen. Denn es geht hier um solidarisch aufgebrachte Gelder, die für Medikamente mit unsicherem Nutzen oder unzureichender Kosten-Nutzen-Relation ausgegeben werden.

Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, LBI-HTA; Dr. Ingrid Zechmeister-Koss, European Centre for Social Welfare Policy and Research; Dr. Sabine Vogler, Gesundheit Österreich GmbH

Optische Kohärenztomographie bei Netzhauterkrankungen des Auges

Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und das diabetische Makulaödem (DMÖ) sind Erkrankungen der Netzhaut, die auf das unerwünschte Wachstum von Blutgefäßen zurückgehen. Sie können zu schwerem irreversiblem Sehverlust bis hin zur Erblindung führen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer systematischen Übersichtsarbeit untersucht, ob PatientInnen von einer optische Kohärenztomografie (OCT) zur Therapiesteuerung profitieren.

AMD und DMÖ werden vorrangig mit sogenannten VEFG-Inhibitoren behandelt. Diese werden in den Glaskörper des Auges injiziert (intravitreale operative Medikamentenabgabe) und hemmen das Wachstum von Blutgefäßen. Diese Injektionen müssen zunächst monatlich wiederholt werden, können später allerdings partiell entfallen, wenn in der Diagnostik keine neuen Krankheitszeichen nachweisbar sind. Um die Wirksamkeit der Medikamentenabgabe und das mögliche Fortschreiten der Erkrankung zu diagnostizieren, gibt es mehrere Verfahren: Sehtests, die Untersuchung des Augenhintergrundes oder die optische Kohärenztomographie. Gerade die Therapiesteuerung und –kontrolle bei der Gabe von VEGF-Inhibitoren wird häufig mittels OCT durchgeführt, da sich mit dieser nichtinvasiven Methode die Schichten der Netzhaut sehr genau abbilden lassen.

Das IQWiG hat nun drei Fragestellungen untersucht: Erstens den Nutzen einer OCT zur Erstdiagnose einer Netzhauterkrankung. Das Ergebnis war hier mangels Studien unklar. Zweitens, inwiefern sich mit einer OCT im Vergleich zum Sehtest der Bedarf für Medikamenteninjektionen besser kontrollieren und steuern lässt. Hier gab es einen Anhaltspunkt für einen Schaden aufgrund von Nebenwirkungen durch die OCT. Und drittens wurden OCT-Anwendungsstrategien zur Therapiesteuerung erforscht. Da dafür nur eine randomisierte klinische Studie identifiziert werden konnte, war es hier nicht möglich Anhaltspunkte für einen Nutzen oder Schaden der OCT im Vergleich zur Injektionsverabreichung in festen Abständen ohne OCT-Steuerung abzuleiten.

Insgesamt zeigt sich, dass zu allen Untersuchungszielen und Endpunkten der Nutzen und Schaden der optischen Kohärenztomografie unklar ist. Angesichts der breiten Anwendung der OCT in der Augenheilkunde besteht der dringende Bedarf nach weiteren Studien, um den Nutzen für PatienInnen bestimmen zu können. PP

IQWiG / DE 2016: Optische Kohärenztomografie bei neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration sowie beim Makulaödem im Rahmen der diabetischen Retinopathie (Vorbericht D15-01). https://www.iqwig.de/download/D15-01_Vorbericht_Optische-Kohaerenztomografie-bei-Makulo-und-Retinopathie.pdf

Schwangerschafts-Screenings: Budgetfolgen-Analyse für ausgewählte Maßnahmen

Seit Oktober 2014 tagt eine multiprofessionelle Facharbeitsgruppe (FAG) zur Weiterentwicklung des Mutter-Kind-Passes im Bundesministerium für Gesundheit und Frauen (BMGF) regelmäßig, um Screening-Empfehlungen zu formulieren. Neben der fachlichen Begründung der Empfehlungen sind für die Planung eines zukünftigen Mutter-Kind-Pass Programms letztlich auch die Budgetfolgen potenzieller neuer Maßnahmen entscheidungsrelevant. Nach Abarbeitung des Schwangerschaftsteils wurden aus diesen Interventionen nach Rücksprache mit dem BMGF 3 Maßnahmen ausgewählt, die einer ökonomischen Bewertung unterzogen werden sollten: der „TSH-Test“ zum Screening auf Hypothyreose, eine einmalige Harnkultur als Screening auf asymptomatische Bakteriurie und ein Ultraschall-Screening auf fetale Anomalien.

Für die Bearbeitung der Forschungsfragen wurde die Methode der „Budgetfolgen-Analyse“ gewählt. Die Kostenberechnung erfolgte aus der Perspektive öffentlicher Kostenträger und für einen Zeithorizont von 3 bzw. 10 Jahren (bis zum Jahr 2019/ 2026).

Für den Zeithorizont von 3 Jahren betragen die berechneten Kosten eines TSH-Screenings für eine definierte Risikogruppe Schwangerer rund 1,23 Millionen Euro. Trotz dieser beträchtlichen Screeningkosten beträgt die potenzielle Kosteneinsparung in der dreijährigen Zeitspanne rund 2 Mio Euro, da mit einem Rückgang von (sehr kostenintensiven) Frühgeburten (etwa 40 pro Jahr) gerechnet werden kann. Beim universellen Screening bleibt das (Einsparungs-)Verhältnis von etwas höheren Kosten (ca. 1,83 Mio €) zu etwas mehr verhinderten Frühgeburten (47-49/ Jahr) ähnlich. Andere, in der Literatur beschriebene, potenzielle positive Auswirkungen des Screenings (z.B.: Verminderung von Fehlgeburten, Neugeborenen mit geringem Geburtsgewicht (LBW) oder Kindern mit neuropsychologischen und neurokognitiven Entwicklungsstörungen) wurden in die Berechnungen nicht miteinbezogen.

Die kalkulierten Kosten eines herkömmlichen Screenings auf asymptomatische Bakteriurie mittels Teststreifen betragen in einem Zeitraum von 3 Jahren bei einmaliger Testung aller Schwangeren rund 540.000 Euro. Eine Harnkultur verursacht etwas mehr als doppelt so hohe Kosten (rund 1,17 Mio €). Wird der Test additiv eingesetzt, müssten in 3 Jahren etwa 45 Frühgeburten verhindert werden (bei 1-8 von 1.000 Schwangeren mit asymptomatischer Bakteriurie), um die zusätzlichen Kosten zu decken. Ersetzt die Harnkultur den Streifentest, so verringert sich entsprechend auch die Anzahl der zu verhindernden Frühgeburten (auf ca. 23 in 3 Jahren). Laut Literatur sei die Sensitivität der Harnkultur höher als jene des Teststreifens, wodurch mehr Schwangere mit asymptomatischer Bakteriurie erkannt und behandelt werden könnten. Damit könnten die Mehrkosten der Harnkultur durch die größere Anzahl an verhinderten Pyelonephritiden und Frühgeburten gedeckt sein.

Die Kosten des „Organscreenings“ (Ultraschall-Screening auf fetale Anomalien) sind wesentlich davon abhängig, wie viele Frauen sich für diese Maßnahme entscheiden. Sie reichen in 3 Jahren von rund 340.000 Euro (bei Teilnahme von 5% aller Schwangeren) bis zu 6,76 Millionen Euro, wenn alle Schwangeren die Möglichkeit des Screenings wahrnehmen. Einen weiteren bedeutenden Kostenfaktor stellt der Tarif selbst dar: Unter der Annahme höherer Tarife (als für eine gynäkologische Sonografie im Allgemeinen) erhöhen sich auch die Kosten entsprechend. Von einer Berechnung möglicher Folgekosten wurde aufgrund der zahlreichen und sehr unterschiedlichen Krankheitsbilder (und damit unterschiedliche Konsequenzen, wie z.B.: intrauterine/ postnatale Therapie, Planung des optimalen Geburtsorts etc.) Abstand genommen. BP

LBI-HTA / AT 2016: Eltern-Kind-Vorsorge neu. Teil XII: Ökonomische Evaluierung für ausgewählte Screening-Maßnahmen in der Schwangerschaft. LBI-HTA Projektbericht Nr.: 91. https://eprints.aihta.at/1112/

Validierung von PFS als Surrogatparameter in der Onkologie: Methodenpapier

Der Frage, welche Surrogatendpunkte sich in Patienten-relevante Endpunkte übersetzen lassen und daher auch in Nutzenbewertungen und HTAs akzeptiert werden, gingen in den letzten Jahren verschiedene Institutionen, u.a. das IQWiG, nach. Ein rezentes Arbeitspapier des britischen Office of Health Economics (OHE), finanziert durch den Verband der britschen Pharmaindustrie (ABPI), nahm sich zur Aufgabe, bestehende Methoden zur Extrapolation von progressions-freiem Überleben (PFS) auf Gesamtüberleben (OS) zusammenzufassen und eine Stärken- und Schwächenanalyse durchzuführen.

In dem Literaturreview wurden 55 Publikationen ausgewertet: Es konnten 3 Frameworks (IQWIG, Biomarker Surrogacy Schema (BSES3), Elston & Taylor Framework) und 48 Publikationen, die das Verhältnis von PFS und OS bei unterschiedlichen Krebsarten anhand von „individual patient data“ oder „clinical trial information“, aber auch aggregierten Daten untersuchten, identifiziert werden. Die Literatur wurde in Folge nach Krebsarten, nach Therapielinie und Phase der Erkrankung ausgewertet. Am deutlich häufigsten befassten sich die Studien mit Lungenkrebs, gefolgt von Kolorektalkarzinom. Die Schlussfolgerungen, ob PFS ein geeigneter Surrogatparameter ist, sind dagegen unterschiedlich: während bei Lungenkrebs PFS mehrheitlich als nicht geeignet oder von zusätzlichen Faktoren abhängig eingeschätzt wurde, wurde bei Kolorektalkrebs und Nierenzellkarzinom PFS mehrheitlich als geeignet befunden. Weitere Informationen aus Interviews, Workshops, aber auch technischen Studien (statistische Methoden) ergänzen das OHE Methodenpapier.

Ein rezenter BMJ Artikel zu „unverlässlichen“ Surrogatendpunkten fasst ebenfalls die (kritische) Literatur zur Korrelation von PFS und OS zusammen. CW

BMJ 2016: Interpretation of surrogate endpoints in the era of the 21st Century Cures Act. BMJ 2016;355:i6286

OHE / UK 2016: Extrapolation from Progression-Free Survival to Overall Survival in Oncology. https://www.ohe.org/publications/extrapolation-progression-free-survival-overall-survival-oncology

IQWiG / DE 2011: Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie. https://www.iqwig.de/download/A10-05_Rapid_Report_Surrogatendpunkte_in_der_Onkologie..pdf

Extrakorporale Stoßwellentherapie beim Fersenschmerz

Fersenschmerz kann definiert werden als eine Reizung und Entzündungsreaktion der Plantaraponeurose am Fersenbein, auch bezeichnet als Fersensporn oder plantare Fasziitis. Die Betroffenen leiden in erster Linie an Anlaufschmerzen beim Gehen, sowie an Schmerzen nach längeren oder größeren Belastungen. Dadurch sind sie in ihrer täglichen Bewegung eingeschränkt und erleben eine erhebliche Verminderung ihrer Lebensqualität. In Deutschland werden jährlich etwa 2.000 Fälle mit Fersensporn stationär behandelt. In einigen Fällen verschwinden die Schmerzen ohne Behandlung und häufig genügt auch eine konservative Behandlung. Stellt sich jedoch nach sechs-monatiger konservativer Therapie keine Verbesserung ein, wird in der Regel die extrakorporale Stoßwellentherapie (ESWT) oder ein operativer Eingriff angewandt. Bei der ESWT wird das betroffene Gewebe mit stark gebündelten Druckwellen (Stoßwellen) behandelt. Dadurch wird unter anderem die Bildung von Zytokinen angeregt, der Zellumsatz verstärkt und die Heilung des Bindegewebes beschleunigt. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) führte eine Nutzenbewertung der ESWT bei PatientInnen mit plantarer Fasziitis durch.

Von insgesamt 44 identifizierten Studien wurden 28 Studien zur Nutzenbewertung der ESWT mittels folgender Endpunkte herangezogen: Schmerz, körperlicher Funktionsstatus einschließlich der Aktivität des täglichen Lebens und unerwünschte Therapiewirkungen. Die übrigen 16 Studien wurden nicht ausgewertet, um einen Kointerventionsbias zu vermeiden, da hier die Analgetikaeinnahme weder einheitlich vorgegeben, noch erfasst worden war. 15 der 28 Studien verglichen die ESWT mit einer nicht-aktiven Vergleichsintervention (Scheinbehandlung). In sieben Studien wurde die ESWT mit aktiven Vergleichsinterventionen verglichen: Operation, Ultraschalltherapie, Glukokortikoid-Injektionstherapie, Dehnübung und konventionelle Therapie. In den verbliebenen sechs Studien wurden die PatientInnen einer ESWT mit höherer versus niedrigerer Gesamtenergiedosis und einer ESWT basierend auf unterschiedlichen Behandlungsprotokollen zugeordnet. Bei Studien die mehrere Auswertungszeitpunkte beinhalteten, wurden ein früherer (sechs Wochen bis zu sechs Monate) und ein späterer (sechs Monate bis zu fünf Jahre) Zeitpunkt berücksichtigt. Hinsichtlich des Endpunktes Schmerz konnte ein Nutzen zugunsten der ESWT im Vergleich zu Scheinbehandlungen, zu Ultraschalltherapien und zu konventionellen Behandlungen für die beiden Auswertungszeitpunkte gezeigt werden. Im Vergleich zu Dehnübungen und zu Glukokortikoid-Injektionen ergab sich jedoch ein geringerer Nutzen der ESWT für den früheren Auswertungszeitpunkt. Für den Endpunkt körperlicher Funktionsstatus wurde ein Beleg für den Nutzen der ESWT verglichen zu Scheinbehandlungen für beide Auswertungszeitpunkte und verglichen zu konventionellen Behandlungen für den frühen Auswertungszeitpunkt abgeleitet. In keiner Studie wurden unerwünschte Therapiewirkungen als schwerwiegend eingestuft.

Zusammenfassend bedeutet dies, dass für die Kriterien Schmerz und körperlicher Funktionsstatus ein Nutzen im Vergleich zu Scheininterventionen und zu konventionellen Behandlungen vorliegt. Hingegen kann im Fall von aktiven Vergleichstherapien ausgenommen der konventionellen Therapien keine einheitliche Aussage über den Nutzen der ESWT gemacht werden. SW

IQWiG/ DE 2016: Extrakorporale Stoßwellentherapie beim Fersenschmerz (Vorbericht N15-06). https://www.iqwig.de/download/N15-06_Vorbericht_Extrakorporale-Stosswellentherapie-beim-Fersenschmerz.pdf