CAR-T Zelltherapien (Axicabtagen-Ciloleucel/Yescarta®) oder Tisagenlecleucel/Kymriah®): Kontrastierung der Zulassungsstudien mit Daten aus Versorgungsstudien

Projektbearbeitung ALL: Andrea Titieni-Schuhmann, Anja Panhuber
Projektbearbeitung DLCBL & PMBCL: Anja Panhuber, Gregor Götz
Laufzeit: Mitte April 2022 – Mitte November 2022
Sprache: Englisch (mit deutscher Zusammenfassung)

Publikation: HTA Projektbericht Nr. 146: https://eprints.aihta.at/1415/

Hintergrund: Verschiedene bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems entstehen durch maligne B-Zellen. Je nach Entstehungsort der entarteten B-Zellen wird zwischen den verschiedenen Blutkrebsarten differenziert. Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine Erkrankung der lymphatischen Zellen aus dem Knochenmark, ca. 75% der ALL wird durch entartete B-Zellen ausgelöst (B-Zell-ALL) [1]. Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und das primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) gehören zu den Non-Hodgkin Lymphomen (NHL) und sind bösartige Erkrankungen, die meist in den Lymphkoten entstehen [2, 3]. Über das Blut oder lymphatische System können sich die bösartigen B-Zellen schließlich im gesamten Körper verteilen und auch andere Organe befallen.

Die genannten Blutkrebsarten gelten als besonders aggressiv und führen unbehandelt innerhalb von Monaten zum Tod. Die ALL tritt vor allem bei Kindern unter fünf Jahren mit einer Inzidenz von 5,3 pro 100.000 Kindern pro Jahr auf (Deutschland) [4]. Während an DLBCL häufig ältere Personen über 70 Jahren erkranken, tritt PMBCL vermehrt bei jungen Frauen im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf. Das DLBCL gehört mit einer Inzidenz von 5-7 pro 100.000 Einwohner*innen zu den häufigsten NHL [5, 6], während PMBCL mit 2-4 Prozent aller NHL eine seltene Erkrankung ist [7]. Die tatsächliche Inzidenz von PMBCL ist allerdings umstritten, die Prävalenz liegt bei 1-9 pro 100.000 Einwohner*innen [8].

Als Standardtherapien gelten in Erst- und Zweitlinie Chemotherapien, in weiterer Folge werden auch Stammzelltransplantationen empfohlen [4, 6]. Es sind jedoch nicht alle Patient*innen für eine Stammzelltherapie geeignet oder sprechen auf diese an. Aus diesem Grund wird intensiv an neuen Therapieansätzen für diese Patient*innen geforscht. Dazu zählen unter anderem gentechnologische Verfahren, die sogenannten CAR-T-Zelltherapien (Chimeric Antigen Receptor) [9]. 2018 hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) zwei dieser CAR-T-Zelltherapien, Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta®, Kite Pharma) und Tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis), als Orphan Drugs für rezidivierende oder refraktäre B-Zell-ALL, DLBCL oder PMBCL nach zwei oder mehreren Therapielinien zugelassen [10, 11].

Bei der Behandlung mit CAR-T-Zellen werden patient*inneneigene T-Zellen entnommen und gentechnisch so verändert, dass sie einen neuen Rezeptor (CAR) an ihrer Oberfläche tragen. Dieser Rezeptor bindet an Antigene an der Zelloberfläche von Tumorzellen. Die modifizierten CAR-T Zellen können somit im Körper Krebszellen erkennen und gezielt eliminieren. Die entnommenen T-Zellen werden im Labor vervielfältigt und wieder in den Körper der/des Patient*in zurückgeführt [12]. Laut dem European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)-Jahresbericht (2021) wurden bislang 2.750 Patient*innen mit CAR-T Zelltherapien behandelt [13].

Aufgrund der geringen Patient*innenzahl und den daraus resultierenden kleinen Kohorten in den Zulassungsstudien bedarf es einer Analyse des patient*innenrelevanten Nutzens und der Sicherheit durch den Vergleich mit den Ergebnissen der nach der Erstzulassung entstandenen Post-Approval Studien, als auch Registerstudien. Erste systematische Untersuchungen des Nutzens von CAR-T Zelltherapien bei DLBCL wurden bereits 2020 durchgeführt und werden in diesem Bericht aktualisiert [14].

Tabelle 1: Therapie(linien)empfehlungen nach Leitlinien

Projektziele und Forschungsfragen: Das Ziel dieses Projektes ist primär die systematische Synthese der Evidenz aus Versorgungsstudien (RWE: Beobachtungs- und Registerstudien) zu der Anwendung der CAR-T Zelltherapien seit deren Zulassung 2018, und der Gegenüberstellung der Ergebnisse aus Zulassungsstudien und aus Versorgungsstudien bezüglich Patient*innen-Charakteristika, Wirksamkeits-/ Sicherheitsendpunkten.

Anstelle eines eigenen HTAs wird vorweg eine Zusammenfassung der Ergebnisse von HTAs – basierend auf den Zulassungsstudien – gegeben.

Aus den definiteren Zielen ergeben sich demnach die folgenden Forschungsfragen:

1. FF1: Zu welchen Bewertungsergebnissen kommen HTAs bezüglich der vorliegenden Evidenz (klinischen Studien) und deren kritischer Beurteilung zu den zugelassenen CAR-T Zelltherapien:
   1. Kymriah® bei r/r akuter lymphatischer B?Zell?Leukämie (B?ALL), Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis einschließlich 25 Jahre
   2. Yescarta® oder Kymriah® bei adulten Patient*innen mit r/r diffus großzelligem B?Zell?Lymphom (DLBCL) mit mindestens zwei systemischen Vortherapien
   3. Yescarta® bei adulten Patient*innen r/r mit primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBCL) mit mindestens zwei systemischen Vortherapien
2. FF2: Welche Unterschiede gibt es hinsichtlich Patient*innencharakteristika sowie  Wirksamkeit und Sicherheit in den Ergebnissen der Zulassungsstudien und in Versorgungsstudien (Beobachtungs- und Registerstudien) bezüglich einer Therapie mit
   1. Kymriah® bei r/r akuter lymphatischer B?Zell?Leukämie (B?ALL), Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene bis einschließlich 25 Jahre
   2. Yescarta® oder Kymriah® bei adulten Patient*innen mit r/r diffus großzelligem B?Zell?Lymphom (DLBCL) mit mindestens zwei systemischen Vortherapien
   3. Yescarta® bei adulten Patient*innen r/r mit primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBCL) mit mindestens zwei systemischen Vortherapien

Methoden: Abgeleitet von den dargelegten Forschungsfragen besteht das vorliegende Projekt aus drei Teilen.

Teil 1: Health Technlogy Assessments (HTAs) zu den zugelassenen CAR-T Zelltherapien Yescarta® und Kymriah® (Anja Panhuber)

Methode FF1: Handsuche und systematische Zusammenfassung der Bewertungen aus (ausgewählten) nationalen HTA-Intitutionen zur gesundheitspolitischen Entscheidungsfindung bezüglich Refundierung von CAR-T Zelltherapien unter Herausarbeitung von Patient*innen-Populationen (mit größtem Nutzen), Vortherapien und Ko-Medikation, etc.:

Tabelle 2: HTA Berichte von ausgewählten HTA Institutionen

Teil 2: Zugelassene CAR-T Zelltherapien bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsene bis einschließlich 25 Jahre mit r/r akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) (Andrea Titieni-Schuhmann, Anja Panhuber)

Methode FF2: Für die systematische Übersichtsarbeit wird eine systematische Literatursuche sowie eine erweiterte Handsuche (Registerstudien) durchgeführt. Nach Auswahl der Literatur werden die Daten extrahiert und anschließend für die Beantwortung der Forschungsfragen 1 und 2 zusammengefasst. Alle Arbeitsschritte (Literaturauswahl, Datenextraktion, Qualitätsbewertung) werden im 4-Augenprinzip von zwei Autorinnen (ATS & AP) durchgeführt.

Kriterien für die systematische Suche/Einschlusskriterien ALL:

Teil 3: Zugelassen CAR-T Zelltherapien bei adulten Patient*innen mit r/r diffus
großzelligem B Zell Lymphom (DLBCL) und mit  r/r  primär mediastinalem großzelligen
B-Zell-Lymphom (PMBCL) (Anja Panhuber, Gregor Götz)

Methode: Für die systematische Übersichtsarbeit wird eine systematische Literatursuche sowie eine erweiterte Handsuche (Registerstudien) durchgeführt. Nach Auswahl der Literatur werden die Daten extrahiert und anschließend für die Beantwortung der Forschungsfragen 1 und 2 zusammengefasst. Alle Arbeitsschritte (Literaturauswahl, Datenextraktion, Qualitätsbewertung) werden im 4-Augenprinzip von zwei Autorinnen (AP & GG) durchgeführt.

Kriterien für die systematische Suche/Einschlusskriterien DLBCL/PMBCL:

Zeitplan:

Referenzen:

[1]     Huang F.-L., Liao E.-C., Li C.-L., Yen C.-Y. and Yu S.-J. Pathogenesis of pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: Molecular pathways and disease treatments. Oncology letters. 2020;20(1):448-454. Epub 2020/05/04. DOI: 10.3892/ol.2020.11583.

[2]     Li S., Young K. H. and Medeiros L. J. Diffuse large B-cell lymphoma. Pathology. 2018;50(1):74-87. Epub 2017/11/24. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.006.

[3]     Martelli M., Ferreri A., Di Rocco A., Ansuinelli M. and Johnson P. W. M. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2017;113:318-327. DOI: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.01.009.

[4]     Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF). Akute lymphoblastische Leukämie - ALL - im Kindesalter. 2021  [cited 19.04.2022]. Available from: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-014l_S1_Akute-lymphoblastische-Leukaemie-ALL-im-Kindesalter_2021-07.pdf.

[5]     National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: NHL — Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). 2019 [cited 19.04.2022]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html.

[6]     Lenz G., Chapuy B., Glaß B., Keil F., Klapper W., Nickelsen M., et al. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. 2021  [cited 19.04.2022]. Available from: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html#ID0ETHAE.

[7]     Lees C., Keane C., Gandhi M. K. and Gunawardana J. Biology and therapy of primary mediastinal B-cell lymphoma: current status and future directions. British Journal of Haematology. 2019;185(1):25-41. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.15778.

[8]     Orphanet. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. [updated 20.04.2022; cited 20.04.2022]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=98838.

[9]     Sehic O. and Wild C. CAR-T Zell-Therapien in Entwicklung - Update 2022. Vienna: AIHTA, 2022  [cited 21.04.2022]. Available from: https://eprints.aihta.at/1368/1/Policy%20Brief_006a_1st%20Update.pdf.

[10]   European Medicines Agency. Orphan Maintenance Assessment Report - Yescarta. London: Committee for Orphan Medicinal Products, 2018  [cited 19.04.2022]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-maintenance-report/yescarta-orphan-maintenance-assessment-report-initial-authorisation_en.pdf.

[11]   European Medicines Agency. Orphan Maintenance Assessment Report - Kymriah. London: European Medicines Agency, 2018  [cited 19.04.2022]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-maintenance-report/kymriah-orphan-maintenance-assessment-report-initial-authorisation_en.pdf.

[12]   National Cancer Institute. CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers. [updated 10.03.2022; cited 19.04.2022]. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells.

[13]   European Society for Blood and Marrow Transplantation. EBMT Annual Report 2021. [cited 21.04.2022]. Available from: https://www.ebmt.org/annual-report-2021.

[14]   Ernst M., Oeser A., Besiroglu B., Caro-Valenzuela J., Abd El Aziz M., Monsef I., et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T?cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B?cell lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021(9). DOI: 10.1002/14651858.CD013365.pub2.