Editorial: GenDiagnostik – Nutzen Pharmakogenetischer Tests

Pharmakogenetische Tests werden zunehmend Klinikbetreibern und auch PatientInnen direkt angeboten. Sie kosten ab 200$ und bis zu 1800€ und sollen die Arzneimitteltherapiesicherheit verbessern. Aus Blut oder Speichel erfolgt ein Screening auf Keimbahnvarianten bestimmter Proteine, die an der Wirkung und dem Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind (Phase I- und III-Enzyme und Transporteiweiße). Die mehrseitigen, oft sehr unübersichtlichen Testberichte beinhalten eine Auflistung der analysierten Merkmale und deren Phänotyp (z.B. normaler, schneller, oder langsamer Metabolisierer). Die Testanbieter behaupten, dass sich mit Kenntnis dieser Genvarianten die Ursache für ein Nichtansprechen auf ein Arzneimittel bzw. das Auftreten von Nebenwirkungen präzise voraussagen lassen (1).  Derartige Aussagen sind wissenschaftlich kaum zu begründen. Nach einem Review aus dem Jahre 2015 sind genetische Varianten von Proteinen, die an der Wirkung und am Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind, nur bei 7% der zugelassenen und 18% der verschriebenen Arzneimittel klinisch relevant (2). Wirkung und Toxizität eines Arzneimittels hängen zudem neben der Genetik noch von vielen weiteren Faktoren ab, beispielsweise ob es alternative Stoffwechselwege für das Medikament gibt, von der Nierenfunktion, der Komedikation oder der Therapieadhärenz.

Ein Beispiel für eine sinnvolle Anwendung von pharmakogenetischen Tests ist das HIV-Mittel Abacavir. Dies führt beim Vorliegen der HLA-B*5701 Genvariante (Prävalenz in Europa 5-7%) mit einer Wahrscheinlichkeit von über 50% zu schweren Hypersensitivitätsreaktionen. PatientInnen ohne diese Mutation haben dagegen nur ein sehr geringes Risiko für diese Nebenwirkung (negativ prädiktiver Wert 98%). Das Wissen um diese Genvariante hat also einen hohen klinischen Wert. Daher ist eine genetische Testung auf die HLA-B*5701-Variante vor Erstanwendung von Abacavir vorgeschrieben. Andererseits gibt es viele Genvarianten, deren Auswirkungen auf Arzneimittelwirkungen trivial sind oder deren klinische Bedeutung unklar ist. So sind für das ABCB1-Gen des ubiquitär vorhandenen Transportproteins P-Glykoprotein (PGP) unzählige Polymorphismen bekannt. Da PGP am transmembranösen Transport vieler Medikamente mitwirkt (z.B. Atorvastatin, Dabigatran oder Morphin), könnte deren Wirkung und Toxizität durch ABCB1-Polymorphismen theoretisch verändert sein. Tatsächlich gibt es bislang keine Berichte, dass diese Polymorphismen relevante klinische Auswirkungen gehabt hätten.

Wie für alle anderen Tests müssen also auch für pharmakogenetische Tests Qualitätsmerkmale wie Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert gelten. Hieraus leitet sich der klinische Nutzen ab. Dieser kann, wie im Falle von Abacavir, ganz offensichtlich sein oder sollte zumindest durch eine prospektive Studie nachgewiesen werden. Im Falle des Vitamin-K-Antagonisten Warfarin, bei dessen Metabolismus gleich mehrere Enzyme eine Rolle spielen (u.a. CYP2C9 und Vitamin-K-Epoxid-Reduktase), konnte beispielsweise nicht nachgewiesen werden, dass eine Routinetestung auf Genpolymorphismen dieser Enzyme die Therapiesicherheit tatsächlich erhöht (3). Wissenschaftliche Einrichtungen bewerten, welche Genvarianten bei welchen Arzneimitteln bedeutsam sind. Diese Bewertungen sind auf der Webseite www.pharmgkb.org einsehbar. Dort finden sich detaillierte Informationen zu aktuell 650 Gen-Arzneistoff-Kombinationen. Das sind gerade einmal 22% der sich in Österreich im Handel befindlichen Wirkstoffe, überwiegend Onkologika, Immunologika und Virustatika. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich zudem nur um in-vitro-Befunde. Wesentlich seltener liegen auch Erkenntnisse über klinische Auswirkungen vor (sog. „clinical annotations“). Nur bei 88 Arzneimitteln ist die klinische Bedeutung so eindeutig, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur wie bei Abacavir vor der Anwendung einen Gentest vorschreibt.

Abzugrenzen vom beschriebenen pharmakogenetischen Screening auf Keimbahnvarianten sind gezielte Untersuchungen von individuellem Tumorgewebe auf somatische Mutationen. Diese sind Tumor-spezifisch und nicht vererbbar. Eine gezielte genetische Untersuchung von Tumorgewebe kann Auskunft über die Wirksamkeit von Onkologika bei individuellen PatientInnen (Pharmakodynamik) geben.
gekürzt aus Der Arzneimittelbrief 2018, 52, 89

Dr. Jochen Schuler, Leitung der Österreichredaktion „Der Arzneimittelbrief“

1. www.pharmgenetix.com
2. Relling, M.V., und Evans, W.E.: Nature 2015,526, 343
3. Schwarz, U.I., et al.: N. Engl. J. Med. 2008,358, 999.