Nusinersen/ Spinraza®: ein Update zu mittelfristiger Nachbeobachtung bei SMA 2+3 Patient*innen

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine genetische Erkrankung, bei der es zum Absterben der Motorneuronen (Nervenzellen, verantwortlich für Motorik) und somit zu fehlender Steuerung der Muskeln und einem progredienten (fortschreitenden) Muskelschwund kommt. Im Juni 2017 wurde Nusinersen (Spinraza®) von der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde (EMA) für die Behandlung zugelassen. Nusinersen greift ursächlich in den Krankheitsmechanismus ein und soll zur Eindämmung der Krankheitsprogression beitragen. Das AIHTA erstellte nun ein Update der Evidenz aus klinischen Interventions- oder Beobachtungsstudien zum mittel-(oder längerfristigen) Nutzen (größer-gleich 12 Monate) von Nusinersen bei Kindern/Jugendlichen/ Erwachsenen mit „late onset“ SMA.

Es konnten insgesamt vier Publikationen zu drei Beobachtungsstudien mit insgesamt 97 Patient*innen zur Fragstellung zum mittelfristigen (Nachbeobachtungszeiten größer-gleich 12 Monate) Nutzen von Nusinersen identifiziert werden: zwei Publikationen zu einer Studie (ISIS-CS12) bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren (2 bis 15 Jahre) mit 28 SMA 2+3 Patient*innen, eine kleine Studie mit 12 SMA 2+3 Patient*innen, Jugendliche und Erwachsene 12-52 Jahre, sowie eine weitere Studie mit 57 erwachsenen SMA 2+3 Patient*innen (Anteil der PatientInnen in Studie mit 12 Monaten oder längerer Nachbeobachtung), Jugendliche und Erwachsene 12-65 Jahre. Alle Studien haben ein hohes Verzerrungsrisiko (RoB), da sie einarmig, open-label (unverblindet), Sponsor-finanziert und durch Autor*innen mit Interessenskonflikten und zum Teil (1 von 3 Studien) auch retrospektiv durchgeführt worden sind.  Es werden die Ergebnisse zu drei Endpunkten berichtet: Die HFSME-Skala (Hammersmith Functional Motor Scale—Expanded) misst die Veränderung (oder Stabilisierung) der Motorik. Eine Verbesserung um 3 Punkte gilt als klinisch relevant. Der 6MWT (6 Minutes Walk Test) misst die Leistungsfähigkeit eines/r Patienten*in. Bei SMA 2+3 Patient*innen wird als klinisch relevante Veränderung eine Verbesserung um 30 Meter oder mehr in der Gehfähigkeit angesehen. Der (R)ULM (Revised Upper Limb Module): Der (R)ULM ist ein krankheitsspezifisches Bewertungsinstrument, welches zur Beurteilung der Funktion der oberen Extremitäten von SMA Patient*innen entwickelt wurde. Als klinisch relevante Veränderung wird eine Verbesserung um 2 Punkte oder mehr auf der (R)ULM angesehen.

Es werden moderate HFSME Verbesserungen jenseits der Schwellwerte der klinischen Relevanz bei SMA2 und kaum Verbesserungen (ev. Stabilisierung) bei SMA 3 berichtet. Während die Baseline Daten detailliert berichtet werden, erfolgt bei zwei von drei Studien keine daten-basierte – nur narrative - Berichterstattung der Follow-up Daten. Auch in der größten Studie werden keine klinischen Informationen über jene Patient*innen gegeben, die gescreent, aber nicht in die Studie aufgenommen wurden. Ebenso wie keine Informationen zu den vielen Patient*innen, die zwar die Studie beginnen, aber nicht nachbeobachtet werden (können), präsentiert werden. Genau diese Information ist aber für Entscheidungen in der realen Versorgung von größter Notwendigkeit. Kurz: Die mittelfristige Evidenz ist auch nach mehr als zwei Jahren Zulassung von Nusinersen äußert gering und wenig zuverlässig, da ausschließlich Daten aus Firmen-finanzierten Beobachtungsstudien vorliegen und nur Informationen zu ausgewählten Patient*innen berichtet werden. CW

AIHTA/ AT 2020:  Update 12 Monate Nachbeobachtung: Nusinersen bei Spinaler Muskelatrophie („late onset“) bei Kindern und Jugendlichen größer-gleich 6 Jahre. Policy Brief Nr. 1: http://eprints.aihta.at/1228/