Orale und parenterale Präexpositionsprophylaxe (PrEP) zur HIV-Prävention bei Risikopersonen: systematische Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit und Sicherheit mit Bewertung der organisatorischen, ökonomischen, sozialen, ethischen und rechtlichen Aspekte

Projektbearbeitung: Mirjana Huic (Center for HTA/EBM, Kroatien), Inanna Reinsperger 
Laufzeit: November 2022 – März 2023
Sprache: Englisch mit deutscher Zusammenfassung

Publikation: HTA Projektbericht Nr. 152: https://eprints.aihta.at/1436/

Hintergrund: Nach Angaben des European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) wurde das vom Gemeinsamen Programm der Vereinten Nationen zu HIV/AIDS (UNAIDS) festgelegte 90-90-90-Ziel (90% der HIV-Infizierten diagnostiziert, 90% der diagnostizierten HIV-Infizierten mit antiretroviraler Therapie (ART), 90% der behandelten HIV-Infizierten mit Viruslast unter der Nachweisgrenze) in den Ländern der Europäischen Union (EU) und des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) nicht durchgehend erreicht [1].

Laut Bericht der österreichischen HIV-Kohortenstudie (Austrian HIV Cohort Study) wurden zwischen 2001 und 2021 in Österreich 6.516 HIV-Infektionen neu diagnostiziert. Die Infektionen erfolgten zu 35,0 % durch heterosexuelle Übertragung, zu 44,5 % durch MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) und zu 14,3 % durch injizierenden Drogenkonsum [2]. Von den im Jahr 2022 neu diagnostizierten Patient*innen haben sich 24,3 % durch heterosexuelle Kontakte infiziert [3].

Wenn Europa die Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals) bis 2030 erreichen will, muss die HIV-Inzidenz weiter deutlich gesenkt werden. Um diese Ziele zu erreichen, muss ein nachhaltiger Schwerpunkt auf die HIV-Prävention gelegt werden, einschließlich neuer Interventionen und Ansätze. Zu den neuen Ansätzen gehören die Einführung der Präexpositionsprophylaxe (PrEP) und klare Mindeststandards für die standardisierte Durchführung und Monitoring der PrEP in der EU/EWR. Die PrEP ist eine auf einer antiretroviralen Therapie basierende HIV-Präventionsstrategie zur Verhinderung einer HIV-Infektion bei Menschen, die noch nicht mit dem Virus infiziert sind, aber ein hohes Infektionsrisiko haben [4]. Anfang 2022 nahmen in Österreich 941 Männer und 16 Frauen antiretrovirale Medikamente zur Prävention von HIV-Infektionen ein [3].

Im Jahr 2015 empfahl das ECDC den EU-/EWR-Ländern, die Integration der PrEP in ihre bestehenden HIV-Präventionspakete für die am stärksten gefährdeten Personen in Betracht zu ziehen, angefangen bei Männern, die Sex mit Männern haben, und stützte sich dabei auf die Ergebnisse mehrerer hochwertiger klinischer Studien [5]. Ende 2021 haben 22 Länder in der Europäischen Region der World Health Organization (WHO) die PrEP verfügbar gemacht und erstatten sie vollständig. In Österreich ist die PrEP zwar erhältlich, die Kosten werden von der öffentlichen Hand jedoch nicht erstattet [6].  Das ECDC hat mehrere Maßnahmen ergriffen, um die EU/EWR-Länder bei der Umsetzung der PrEP zu unterstützen, z.B. die Entwicklung eines operativen Leitfadens “HIV PreExposure Prophylaxis in the EU/EEA and the UK: implementation, standards and monitoring” [4] sowie des ECDC-Berichts “Monitoring HIV pre-exposure prophylaxis programmes in the EU/EEA” [6].

Derzeit ist nicht nur die orale PrEP (tägliche oder anlassbezogene Einnahme) verfügbar. Der Dapivirin-Vaginalring ist für die Verwendung außerhalb der EU für cisgender Frauen mit hohem HIV-Risiko bestimmt. Das langwirksame injizierbare Cabotegravir als zusätzliche neue Option hat das Potenzial, die Akzeptanz und die wirksame Anwendung der PrEP sowie die HIV-Prävention insgesamt zu verbessern, da es den Menschen die Möglichkeit gibt, eine Methode zu wählen, die sie bevorzugen [7, 8].

In den USA hat die US Food and Drug Administration (FDA) drei Medikamente zur Verwendung als PrEP zugelassen: zwei davon bestehen aus einer Kombination von Medikamenten in einer einzigen Tablette, die täglich eingenommen wird. Das dritte Medikament ist eine Injektion, die alle 2 Monate verabreicht wird.

1. Emtricitabin (F) 200 mg in Kombination mit Tenofovirdisoproxil (TDF) 300 mg (F/TDF – Markenname Truvada® oder Generika). 
2. Emtricitabin (F) 200 mg in Kombination mit Tenofovir Alafenamid (TAF) 25 mg (F/TAF – Markenname Descovy®). 
3. Cabotegravir (CAB) 600 mg Injektion (Markenname Apretude®).

In der EU ist nur Emtricitabin (F) 200 mg in Kombination mit Tenofovirdisoproxil (TDF) 245 mg (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir) - Truvada® durch die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicine Agency, EMA) zugelassen. Truvada® ist in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken zur Präexpositionsprophylaxe indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit hohem Risiko zu verringern, und zwar in Form einer Tablette einmal täglich [9].

Aus der Literatur geht hervor, dass neben der einmal täglichen oralen PrEP auch andere Dosierungsschemata (als Off-Label-Use) in der Praxis verwendet werden, z.B. die anlassbezogene PrEP [10]. Dabei wird eine doppelte Dosis der oralen PrEP 2-24 Stunden vor dem Sexualkontakt verabreicht, gefolgt von einer dritten Dosis 24 Stunden nach den ersten beiden Dosen und einer vierten Dosis 48 Stunden nach den ersten beiden Dosen. Dies wurde als 2+1+1 bezeichnet. Wenn in den folgenden Tagen weitere Sexualkontakte stattfinden, sollte die tägliche Einnahme jeweils bis zwei Tage nach der letzten möglichen HIV-Exposition fortgesetzt werden [10, 11].

Die Umsetzung der PrEP ist weltweit noch unzureichend; das betrifft vor allem Ungleichheiten in der Inanspruchnahme, die selbst in Ländern mit umfassendem PrEP-Zugang zu beobachten sind. Wenn Länder die PrEP als Präventionsstrategie verfolgen wollen, müssen verschiedene Barrieren überwunden werden, sowohl auf Länderebene (Etablierung eines ‚PrEP-freundlichen' Gesundheitssystems) als auch auf individueller Ebene (z.B. geringes Bewusstsein, geringe Bereitschaft zur Nutzung der PrEP, Diskrepanz zwischen dem selbst wahrgenommenen und dem tatsächlichen HIV-Risiko) [12].

Ziel dieses Berichts: Ziel der Übersichtsarbeit ist es, eine aktuelle Evidenzsynthese auf Basis einer systematischen Literaturrecherche zur Wirksamkeit und Sicherheit der von der FDA und/oder EMA zugelassenen oralen und parenteralen antiretroviralen Präexpositionsprophylaxe (PrEP) zur Verhinderung einer HIV-Infektion in Risikogruppen zu erstellen. Die Übersichtsarbeit wird auch mögliche organisatorische, ökonomische, patient*innenbezogene/soziale, ethische und rechtliche Aspekte behandeln, um einen evidenzbasierten Entscheidungsprozess zur PrEP in Österreich zu unterstützen.

Forschungsfragen: Die folgenden Forschungsfragen (FF) werden in dieser Übersichtsarbeit adressiert:

Wirksamkeit und Sicherheit
Wie wirksam und sicher sind die von der FDA und/oder EMA zugelassenen oralen und parenteralen antiretroviralen PrEP-Arzneimittel zur Verhinderung einer HIV-Infektion in Risikogruppen?

Organisatorische, ökonomische, patient*innenbezogene/soziale, ethische und rechtliche Aspekte
Was sind die möglichen organisatorischen, ökonomischen, patient*innenbezogenen/sozialen, ethischen und rechtlichen Aspekte einer antiretroviralen PrEP-Therapie zur Verhinderung von HIV-Infektionen in Risikogruppen?

Einschlusskriterien gemäß PICO Schema

Tabelle 1. PICO Schema

* andere Dosierungsschemata für die orale PrEP werden ebenfalls berücksichtigt (Off-Label-Use)

Methoden
Wirksamkeit und Sicherheit: Um Redundanzen und Überschneidungen zu vermeiden, werden in dieser systematischen Übersichtsarbeit (systematic review, SR) zur Wirksamkeit und Sicherheit Daten aus kürzlich veröffentlichten SRs [13] oder SRs aus kürzlich veröffentlichten Health Technology Assessment (HTA) [12] oder klinischen Leitlinien [7, 8, 15] verwendet, sofern sie unserem PICO-Schema entsprechen. Die Daten werden gemäß der von Whitlock 2008 [16] und Robinson 2014 [17] vorgeschlagenen Methodik zur Integration bestehender SR in neue SR aufgenommen. Neue Daten werden entsprechend der unten aufgeführten aktualisierten Literaturrecherche hinzugefügt.

Andere Domänen (Organisatorische, ökonomische, patient*innenbezogene/soziale, ethische und rechtliche Aspekte): Die Auswahl der Bewertungselemente für mögliche organisatorische, ökonomische, patient*innenbezogene/soziale, ethische sowie rechtliche Aspekte erfolgt auf der Grundlage des EUnetHTA Core Model® Version 3.0 [18].

Literatursuche
Wirksamkeit und Sicherheit: Die Literatursuche aus den oben genannten Quellen wird im November 2022 für den Zeitraum von Juli 2020 bis November 2022 in den folgenden Datenbanken aktualisiert: MEDLINE via PubMed, EMBASE und The Cochrane Central Register of Controlled Trials, um neue SRs und RCTs zur Wirksamkeit und Sicherheit der HIV-PrEP in verschiedenen HIV-Risikogruppen zu identifizieren [13, 15]. Das Screening der Abstracts der systematischen Literatursuche sowie die Überprüfung der Volltexte erfolgt durch zwei Autorinnen unabhängig voneinander. Die Referenzen werden gemäß dem PICO-Schema ein- oder ausgeschlossen und entsprechend dem PRISMA-Statement präsentiert [19].

Andere Domänen: Die Literaturrecherche für die anderen Domänen - qualitative und quantitative Studien, Berichte oder Stellungnahmen (gemäß EUnetHTA Core HTA Model® 3.0) - wird von einer Autorin durch nicht-systematische Literaturrecherchen in der TRIP-Datenbank und PubMed von Januar 2020 bis November 2022 durchgeführt. Zusätzlich werden relevante Quellen aus der systematischen Literatursuche herangezogen.

Eine separate Leitlinienrecherche (TRIP-Datenbank und Handsuche) wird im November 2022 für den Zeitraum Januar 2020 bis November 2022 für alle Domänen von einer Autorin durchgeführt. Manuelle Suchen in Referenzlisten relevanter Studien und auf Websites des ECDC, der FDA, der EMA usw. werden ebenfalls von einer Autorin für alle Domänen durchgeführt.

Laufende Studien
Die folgenden Register für klinische Studien werden im Januar 2023 nach laufenden RCTs durchsucht (mit Einschränkung auf Phase 3 und 4 Studien): ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/), ISRCTN (https://www.isrctn.com/) und European Clinical Trials Registry (https://www.clinicaltrialsregister.eu/).

Datenextraktion
Wirksamkeit und Sicherheit: Die Datenextraktion wird von einer Autorin anhand vordefinierter Extraktionstabellen durchgeführt und von einer zweiten Autorin auf Vollständigkeit und Genauigkeit überprüft. Etwaige Unterschiede bei den Extraktionsergebnissen werden durch Diskussion und Konsens oder die Einbeziehung einer dritten Wissenschafterin geklärt. Qualitative oder quantitative Synthesen aus bestehenden SRs/Meta-Analysen (MA) werden, sofern verfügbar und relevant, im Ergebnis-Kapitel zusammengefasst. Wenn zusätzliche RCTs identifiziert werden, werden auch neue Daten hinzugefügt.

Andere Domänen: (siehe Wirksamkeit und Sicherheit)

Risk of bias (Verzerrungspotential) und Vertrauenswürdigkeit der Evidenz
Wirksamkeit und Sicherheit: Die Bewertung des Risk of Bias erfolgt anhand der im Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [20] dargelegten Kriterien oder wird aus den bereits veröffentlichten SRs/MAs übernommen. RCTs werden mit dem Cochrane Risk of bias 2 (RoB 2) Tool für randomisierte kontrollierte Studien [21] on einer Autorin bewertet und von einer zweiten Autorin kontrolliert. Zur Bewertung der Vertrauenswürdigkeit der Evidenz wird die GRADE-Methode (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) angewandt [22].

Andere Domänen: Für die anderen Domänen wird kein Qualitätsbewertungsinstrument verwendet, aber es werden mehrere Quellen herangezogen, um einzelne, möglicherweise verzerrte Quellen zu validieren. Die Informationen aus den verschiedenen Quellen werden deskriptiv analysiert.

Einbeziehung von Patient*innen
Da die Beteiligung der Patient*innen auf verschiedenen Ebenen des HTA-Prozesses als wichtig angesehen wird, wird im Januar 2023 ein Fragebogen an entsprechende Patient*innenorganisationen versandt. Der Fragebogen umfasst allgemeine Fragen zu den Auswirkungen von HIV, zu den Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Maßnahmen zur HIV-Prävention, zu den Erwartungen/Anforderungen an ein neues PrEP-Medikament und zu zusätzlichen Informationen, die nach Ansicht der HIV-gefährdeten Personen und der HIV-Patient*innen und/oder Betreuer*innen für den HTA-Bericht hilfreich wären. Die Fragen basieren auf der modifizierten Fragebogenvorlage von Health Technology Assessment International, https://htai.org/. Die Ergebnisse dienen der Kontextualisierung und dem besseren Verständnis der Thematik aus Patient*innensicht.

Zeitplan:

Referenzen:

[1]         European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Continuum of HIV care. Monitoring implementation of the Dublin Declaration on partnership to fight HIV/AIDS in Europe and Central Asia: 2021 progress report. Stockholm: ECDC, 2022. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Dublin-Continuum-of-HIV-care-2021-progress-report-final-with-covers-updated.pdf.

[2]         Leierer G., Rappold. M., Strickner S. and Zangerle R. HIV/AIDS in Austria. 41st Report of the Austrian HIV Cohort Study. 2021 [cited 21/12/2022]. Available from: https://aids.at/wp-content/uploads/2022/02/41st-Report-of-the-Austrian-HIV-Cohort-Study.pdf.

[3]         Leierer G., M. R., Strickner S. and Zangerle R. HIV / AIDS in Austria. 42nd Report of the Austrian HIV Cohort Study. 2022 Report No. 26/01/2023. Available from: https://aids.at/wp-content/uploads/2022/06/42_Kohortenbericht_Maerz_2022_oeffentlich.pdf.

[4]         European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). HIV Pre-Exposure Prophylaxis in the EU/EEA and the UK: implementation, standards and monitoring. Operational guidance. . Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2021 Report No. 21/12/2022. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/HIV-Pre-Exposure-Prophylaxis-in-the-EU-EEA-UK.pdf.

[5]         European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Pre-exposure prophylaxis to prevent HIV among MSM in Europe 2015 [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/pre-exposure-prophylaxis-prevent-hiv-among-msm-europe.

[6]         European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Monitoring HIV pre-exposure prophylaxis programmes in the EU/EEA. Technical Report. Stockholm: 2022 [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Monitoring-HIV-pre-exposure-prophylaxis-programmes.pdf.

[7]         World Health Organization (WHO). Consolidated guidelines on HIV, viral hepatitis and STI prevention, diagnosis, treatment and care for key populations. Geneva: 2022 [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240052390.

[8]         World Health Organization (WHO). Guidelines on long-acting injectable cabotegravir for HIV prevention. Geneva: WHO, 2022 Report No. 21/12/2022. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240054097.

[9]         European Medicines Agency (EMA). Truvada. EPAR - Product information. [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/truvada-epar-product-information_en.pdf.

[10]       World Health Organization (WHO). Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach. Geneva: WHO, 2021 Report No. 21/12/2022. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240031593.

[11]       World Health Organization (WHO). What’s the 2+1+1? Event driven PrEP to prevent HIV in gay men and other men who have sex with men: update to WHO’s recommendation on oral PrEP. Geneva: 2019 [cited 21/12/2022]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325955.

[12]       Bavinton B. R. and Grulich A. E. HIV pre-exposure prophylaxis: scaling up for impact now and in the future. Lancet Public Health. 2021;6(7):e528-e533. Epub 2021/06/05. DOI: 10.1016/S2468-2667(21)00112-2.

[13]       O. Murchu E., Marshall L., Teljeur C., Harrington P., Hayes C., Moran P., et al. Oral pre-exposure prophylaxis (PrEP) to prevent HIV: a systematic review and meta-analysis of clinical effectiveness, safety, adherence and risk compensation in all populations. BMJ Open. 2022;12(5):e048478. Epub 2022/05/12. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-048478.

[14]       Health Information and Quality Authority. Health technology assessment of a PrEP programme for populations at substantial risk of sexual acquisition of HIV. 2019 [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.hiqa.ie/sites/default/files/2019-06/PrEP-HTA.pdf.

[15]       Fonner V., Ridgeway K., van der Straten A., Lorenzetti L., Dinh N., Rodolph M., et al. Web Annex B. Systematic review, meta-analysis and GRADE evidence profile on safety, efficacy, and effectiveness of long-acting injectable cabotegravir (CAB-LA) as pre-exposure prophylaxis (PrEP) to reduce the risk of HIV acquisition. In: Guidelines on long-acting injectable cabotegravir for HIV prevention. Geneva: 2022 [cited 21/12/2022]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/360826/9789240054127-eng.pdf.

[16]       Whitlock E. P., Lin J. S., Chou R., Shekelle P. and Robinson K. A. Using existing systematic reviews in complex systematic reviews. Annals of Internal Medicine. 2008;148(10):776-782. Epub 2008/05/21. DOI: 10.7326/0003-4819-148-10-200805200-00010.

[17]       Robinson K. A., Whitlock E. P., Oneil M. E., Anderson J. K., Hartling L., Dryden D. M., et al. Integration of existing systematic reviews into new reviews: identification of guidance needs. Syst Rev. 2014;3:60. Epub 2014/06/25. DOI: 10.1186/2046-4053-3-60.

[18]       European network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). HTA Core Model Version 3.0 for the full assessment of Diagnostic Technologies, Medical and Surgical Interventions, Pharmaceuticals and Screening Technologies. 2016 [cited 21/12/2022]. Available from: https://www.eunethta.eu/wp-content/uploads/2018/03/HTACoreModel3.0-1.pdf.

[19]       Liberati A., Altman D. G., Tetzlaff J., Mulrow C., Gotzsche P. C., Ioannidis J. P., et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339:b2700. Epub 2009/07/23. DOI: 10.1136/bmj.b2700.

[20]       Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M L. T., Page MJ and Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.3 updated February 2022 [cited 21/12/2022]. Available from: www.training.cochrane.org/handbook.

[21]       Sterne JAC, Savovi? J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;Aug 28(366):l4898. DOI: 10.1136/bmj.l4898.

[22]       Balshem H., Helfand M., Schunemann H. J., Oxman A. D., Kunz R., Brozek J., et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of Clinical Epidemiology. 2011;64(4):401-406. Epub 2011/01/07. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2010.07.015.