Stereotaktische Radiotherapie (Cyberknife®), Protonentherapie und Irreversible Elektroporation (Nanoknife®) zur Behandlung von lokalisiertem Prostatakarzinom (PCa): Eine systematische Übersicht

Forschungsgebiete: Onkologie, HighTech - Medizin

Projektbearbeitung: Louise Schmidt, Pia Lohr
Vorgeschlagen von: Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungen
Laufzeit: Februar 2018 – Juni 2018
Sprache: Deutsch (mit englischer Zusammenfassung)
Publikation: LBI-HTA Projektbericht Nr. 107: https://eprints.aihta.at/1165

 

 

 

Hintergrund:

Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebsursache bei Männern in Österreich und für 23% aller neuen Krebsinzidenzfälle verantwortlich. Im Jahr 2015 lag die Inzidenz- und Mortalitätsrate jeweils bei 131 und 37 pro 100.000 Männer. Bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom (dabei ist das Karzinom auf die Prostata begrenzt, ohne Metastasen oder Lymphknotenbefall, das dem Stadium N0M0 entspricht) kann der Tumor als geringes (Stadium T1-T2a), mittleres (Stadium T2b) und hohes Risiko (Stadium T2c) eingestuft werden. Hauptziel der Behandlung des klinisch lokalisierten Prostatakarzinoms ist, jene Männer zu erreichen, die am ehesten von einer Intervention profitieren, um Morbidität oder Tod zu verhindern, bei gleichzeitiger Verhinderung oder  Verringerung von interventionsbedingten Komplikationen. Mögliche Behandlungsoptionen sind:

• Chirurgischer Eingriff: Radikale Prostatektomie (einschließlich laparoskopische oder robotergestützte Prostatektomie)
• Strahlentherapie: Externe Strahlentherapie (inkl. konventioneller Strahlentherapie, moderat hypofraktionierter Strahlentherapie, extrem hypofraktionierter Strahlentherapie oder stereotaktischer Strahlentherapie (SBRT) und Protonentherapie (PT)), die standardmäßig mit Unterstützung von bildgeführter Radiotherapie (image guided radiation therapy, IGRT)  eingesetzt wird
• Interstitielle Brachytherapie (BT): Interne Strahlentherapie
• Kryotherapie
• Beobachtung: beobachtendes Abwarten, aktive Überwachung
• Hormontherapie
• Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU)
• Irreversible Elektroporation (NanoKnife®)

Strahlentherapie: 2 Behandlungsmöglichkeiten stehen im Fokus dieses Projekts

EBRT wird als „definitive“ Therapie bei Patienten in frühem oder lokal fortgeschrittenem Krankheitsstadium eingesetzt, wobei die IMRT zur Standardmethode für die externe Bestrahlung zur Behandlung des PCa geworden ist.

1. Bei der Stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) wird eine hohe Strahlendosis präzise an den Tumor abgegeben; im Gegensatz zur IMRT werden jedoch weniger Sitzungen (Fraktionen) benötigt. Standard EBRT wird in Fraktionen von 1,8-2 Gray (Gy) pro Tag bis zu einer Gesamtdosis von 74-80 Gy abgegeben; bei der SBRT werden hypofraktionierte Regime über einen kürzeren Zeitraum (weniger Tage oder Wochen) verabreicht und können in Fraktionen von 2,5-10 Gy pro Tag abgegeben werden. Das Cyberknife® (das Äquivalent zum Gamma Knife®[1], das nur zur Behandlung von Karzinomen im Hals-Kopfbereich entwickelt wurde) ist ein Linearbeschleuniger, der die SBRT-Strahlen aus allen Richtungen mithilfe von Roboterarmen an den betroffenen Körperteil abgibt[2]. Cyberknife®arbeitet mit Photonen.
2. Protonen(strahlen)therapie (PT oder PBT) ist eine weitere Art der EBRT, bei der hoch-dosierte ionisierende Strahlung  an den Tumor abgegeben wird. Wie bei der SBRT wird die Protonentherapie in einer Reihe von Fraktionen über Zyklotron und Synchotron[3] (MedAustron) verbreicht und soll die Strahlenexposition im benachbarten gesunden Gewebe verringern.

Minimal invasive, nicht-thermische Gewebeablationstechnik

1. Irreversible Elektroporation (IRE, NanoKnife®) ist eine relativ neue alternative Behandlung,  bei der Nadeln in und um das Karzinomgewebe eingeführt werden. Die Krebszellen werden durch kurze, wiederholende, nicht-thermische, hochenergetische elektrische Impulse zerstört. Dies wird unter Vollnarkose durchgeführt und dauert 2 bis 4 Stunden.

Projektziel: 
Ziel des Projekts ist die Bewertung der relativen Wirksamkeit und Sicherheit von 3 Interventionen zur Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms: (i) Stereotaktische Strahlentherapie, (ii) Protonentherapie und (iii) Irreversible Elektroporation.

Forschungsfrage: 
Sind zur Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms Stereotaktische Strahlentherapie (Cyberknife®), Protonentherapie bzw. Irreversible Elektroporation (z.B. mit NanoKnife®) wirksamer (Überleben, Krankheitsfortschreiten, gesundheitsbezogene Lebensqualität) und sicherer (Toxizität und Komplikationen) als andere PCa-spezifische Behandlungsoptionen (z.B. Operation, beobachtendes Abwarten, aktive Überwachung, interne Strahlentherapie, andere Arten externer Strahlentherapie)?

Einschlusskriterien (PIKO):

	Einschlusskriterien
Population	Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom (geringes, mittleres oder hohes Risiko) (cT1a-T2c N0 M0) ohne Lymphknotenbefall oder Metastasen
Intervention	1. Intervention: Stereotaktische Strahlentherapie (engl. stereotactic body radiation therapy = SBRT) 2. Intervention: Irreversible Elektroporation (engl. irreversible electroporation = IRE) 3. Intervention: Protonentherapie (engl. Proton beam therapy = P(B)T)
Kontrolle	Aktive Überwachung, Beobachtung (beobachtendes Abwarten), radikale Prostatektomie, interne Strahlentherapie (z.B. Brachytherapie), andere Arten von externer Strahlentherapie (z.B. intensitätsmodulierte Strahlentherapie/ IMRT), Hormontherapie, hochintensiver fokussierter Ultraschall
Ergebnisparameter	Wirksamkeit: Überleben und Krankheitskontrolle: Gesamtüberleben Ursachenspezifisches Überleben Metastasenfreies Überleben Biochemisches rezidivfreies Überleben Von Patienten berichteter Gesundheitsstatus Harninkontinenz Harndrang oder Blasenentleerungsstörungen Verdauungsbeschwerden Sexuelle Dysfunktionen Hormonelle Beschwerden Sicherheit: Akutkomplikationen (innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung) über die CTCAE Klassifikation
Studientypen	Für die Wirkamkeit Systematische Übersichtsarbeiten & HTAs Randomised Controlled Trials (RCTs) und Controlled Trials (CTs) Für die Sicherheit alle oben genannten nichtkontrollierte prospektive Studien ? 50 Teilnehmern

Methoden:
Scoping Recherche: Für diesen Projektvorschlag wurde zunächst eine Grobrecherche zu relevanten HTAs bzw. systematischen Übersichtsarbeiten in folgenden Datenbanken durchgeführt: CRD HTA Database, AWMF und National Guidelines Clearing House. Weiters wurde nach relevanten HTAs bzw. Evidenzanalysen auf den Webseiten folgender Organisationen gesucht: AGENAS/IT; AHRQ/USA; ANZHSN/AU; CVZ/NL; G-BA/DE; GR/NL; KCE/BE; NICE/UK; SIGN/UK; National Comprehensive Cancer Network/USA; American College of Radiology (ACR Appropriateness Criteria) (siehe Tabelle im Anhang).

Systematische Literaturrecherche:
Folgende Suchen werden bei Projektbeginn durchgeführt:

• Systematische Literaturrecherche in den Datenbanken: Cochrane Library, CRD-Database (DARE, NHS-EED, HTA), Embase, Medline via Ovid, Clinical Trial Registries. Suche ab 2010, Publikationen in englischer oder deutscher Sprache.
• Update der Literatursuche in NICE bzgl. Irreversibler Elektroporation.  
• Handsuche in Referenzlisten.

Screening und Datenextraktion:
Das Abstract-Screening erfolgt durch eine Person (LS); die exkludierten Abstracts werden von einer zweiten (PL) gescreent. Der Prozess der Literaturauswahl wird anhand des PRISMA-Diagramms dargestellt. Folgende Daten werden extrahiert: Studiendetails (Autor, Land, Setting, Teilnehmeranzahl, Dauer des Follow-up), Patientencharakteristika (Tumorstadium, Risk-Score, Gleason Score, Loss to follow-up), Interventionen (Technik, Strahlendosis, Dosis pro Fraktion…) und Ergebnisparameter (wie oben in der PICO-Tabelle definiert). Die Datenextraktion und –kontrolle wird wieder  durch zwei WissenschafterInnen durchgeführt.

Beurteilung des Bias-Risikos und Bewertung der Stärke der Evidenz:
Die Beurteilung des Bias-Risikos erfolgt ebenfalls durch zwei Personen (LS und PL) anhand des Cochrane Risk of Bias Tools (Selektions-Bias, Performance-Bias, Detection-Bias, Attrition-Bias, Reporting-Bias, andere Biasarten). Die Stärke der Evidenz wird nach den GRADE-Kriterien bewertet und in Evidenz-Profilen für jeden einzelnen Endpunkt dargestellt.

Zeitplan/ Meilensteine:

	Aufgaben
Zeitraum
Februar 2018	Systematische Literaturrecherche, Handsuche und Durchsicht von Referenzlisten, Abstract Screening, PRISMA Diagramm
März 2018	Beurteilung des Bias-Risikos (critical appraisal), Datenextraktion
April 2018	GRADE Assessment, Schreiben des Berichts
Mai 2018	1st Draft zum internen Review
	Überarbeitung des Entwurfs
	Externer Peer-Review
Juni 2018	Fertigstellung des finalen Berichts

Referenzen:
AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality). Comparative effectiveness review number 146. Therapies for clinically localized prostate cancer: Update of a 2008 systematic review. 2014

ACR (American College of Radiology). ACR Appropriateness Criteria. Definitive external-beam irradiation in stage T1 and T2 prostate cancer.  Last review date: 2013.

KCE (Belgian Health Care Knowledge Centre) Report 226. National practice guideline on the treatment of localized prostate cancer- part 2. 2014.

Koontz B. et al. A systematic review of hypofractionation for primary management of prostate cancer. European urology 2015; 68:683-691.

Mottet N. et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis and local treatment with curative intent. European Urology 2017; 71: 618-629.

NCC-C (National Collaborating Centre for Cancer). Prostate cancer: diagnosis and treatment. January 2014.

NCCN (National Comprehensive cancer network). Prostate Cancer Version 2.2017. 21.02.2017.

NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Irreversible electroporation for treating prostate cancer. 21.12.2016

NHS England Clinical Commissioning Policy. The use of stereotactic ablative radiotherapy (SABR) in the treatment of prostate cancer. 13.07.2016

Sanda M. et al. Clinically localized prostate cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. American Urological Association, 2017.

WA-HCA (Washington State Health Care Authority). Health Technology Assessment Proton Beam Therapy. 28.03.2014.