Risikobasiertes Brustkrebs-Screening in Österreich: Systematische Analyse der Vorhersagemodelle zur Erfassung des individuellen Brustkrebsrisikos, deren Nutzen und Anwendbarkeit im Brustkrebs-Screening Programm

Irmgard Frühwirth
Projektleitung: Irmgard Frühwirth
Laufzeit: März 2022 – August 2022
Sprache: Deutsch

Publikation: HTA Projektbericht Nr. 145: https://eprints.aihta.at/1402/

Hintergrund: Weltweit wurden auf Basis mehrerer randomisierter kontrollierter Studien aus den Jahren 1963 bis 1991 organisierte Mammographie-Screening-Programme etabliert [1-4]. Obwohl es keinen einheitlichen Konsens hinsichtlich des Alters und den Screening-Intervallen gibt, empfehlen die meisten europäischen Länder zwei- oder dreijährliche Mammographien bei Frauen zwischen 50 und 69 Jahren [5], während es in den USA Empfehlungen für ein jährliches oder zweijährliches Screening für Frauen im Alter von 40 bis 74 Jahren gibt [6-9]. Seit Jänner 2014 ist in Österreich ein bevölkerungsbezogenes Brustkrebs?Früherkennungsprogramm (BKFP) für 45? bis 69?jährige Frauen implementiert, die in zweijährigen Intervallen zur Teilnahme eingeladen werden. Jüngere Frauen ab 40 Jahren und Frauen ab 70 Jahren können auf eigenen Wunsch das Programm in Anspruch nehmen [10].

Über Nutzen und Schaden von Brustkrebs-Screening gibt es seit langem laufende Debatten mit widersprüchlichen Forschungsergebnissen [11-15]. Derzeit ist das Alter der alleinige Risikofaktor, um die Zielpopulation für das Brustkrebs-Screening für Frauen mit einem durchschnittlichen Risiko zu definieren. Vorhersagemodelle zum Brustkrebsrisiko ziehen neben dem klassischen Risikofaktor Alter u.a. die Brustdichte, genetische Faktoren, familiäre Vorbelastung, Lebensstil und Hormontherapie zur Risikobewertung hinzu und sollen das Risiko quantifizieren, ob eine individuelle Frau in einer definierten Zeitperiode Brustkrebs entwickeln wird. Modellierungen haben gezeigt, dass die Modifikation des Screening-Intervalls, der Screening-Modalität und des Screening-Beginns basierend auf dem individuellen Risiko einen größeren Nutzen bringen könnte als konventionelle Screening-Strategien [16-19].

Vorhersagemodelle zum Brustkrebsrisiko sind Schlüsselelemente, um risikobasierte Screening-Strategien zu entwickeln [20, 21]. Eine Reihe von Risiko-Vorhersagemodellen, die unterschiedliche Risikofaktoren inkludieren, sind im klinischen Kontext in Gebrauch [22]. Es ist nicht bekannt, ob Vorhersagemodelle bereits in organisierten Screening-Programmen zum Einsatz kommen. Alle Risiko-Vorhersagemodelle haben Limitationen. Daher muss Qualität und Anwendbarkeit jedes dieser Modelle bewertet [21], sowie auf ihre Anwendbarkeit in einem Screening-Setting in qualitativ hochwertigen Studien untersucht werden.

Es gibt drei Hauptkategorien von prognostischen Modellen, die im klinischen Setting zur Risikoabschätzung von Brustkrebs zur Anwendung kommen [23]:

1. Modelle, die das individuelle Brustkrebsrisiko basierend auf persönlichen und hormonellen Risikofaktoren, und/oder radiologischen Daten und/oder der Familienanamnese innerhalb eines bestimmten Zeitraums prognostizieren (z.B. lebenslang, 10 Jahre).
2. Modelle, die die Wahrscheinlichkeit der Detektion einer Keimbahnmutation von bestimmten Genen wie BRCA1 oder BRCA2 in einer bestimmten Familie oder Individuum abschätzen.

3.    Modelle, die klinische Ergebnisse der Therapie oder deren Ansprechen in einer Patientin mit einer Brustkrebsdiagnose abschätzen.

Projektziel: In Österreich soll laut Vereinbarung zwischen Ärztekammer und Sozialversicherung ein Risiko-Assessment implementiert werden, welches von Allgemeinmediziner*innen bzw. Gynäkolog*innen im Rahmen des Brustkrebs-Screening-Programms durchgeführt werden soll. Ziel des Projektes ist es, aufbauend auf internationaler Evidenz, den Nutzen eines risikobasierten Screening-Programms im Vergleich zum derzeitigen Standard darzulegen und zu evaluieren, welche Vorhersagemodelle die beste prognostische Performance haben und im Rahmen eines Screening-Programms eingesetzt werden könnten. Darüber hinaus wird erhoben, welche organisatorischen Voraussetzungen dafür erfüllt sein müssen.

Forschungsfragen: Um das Nutzen-Schaden-Verhältnis von Mammographie-Screening potentiell zu verbessern, könnte die Abschätzung des individuellen Brustkrebsrisikos dazu beitragen, dass Screening effektiver wird [16]. Es existieren mehrere Instrumente zur Risikobewertung in unterschiedlicher Anwendungsform als Online-Selbst-Assessment oder Assessment durch das Gesundheitspersonal. Dabei stellt sich die Frage, welche Art von Assessments zu besseren klinischen Ergebnissen führen und im Rahmen eines Brustkrebs-Screening-Programms einsetzbar sind, da die Anwendung in der Praxis (außerhalb eines klinischen Studiensettings) mit zahlreichen Herausforderungen verbunden ist. Dazu zählen unter anderem:

• Zeitbedarf,
• Notwendigkeit für Schulungen zur Interpretation der Ergebnisse und zu Risikokommunikation,
• Auswirkungen auf die Ablaufprozesse,
• die Akzeptanz von betroffenen Frauen oder
• die Koordination bei Erhebung unterschiedlicher Risikofaktoren (z.B. Laborparametern, genetische Untersuchungen).

Diese Faktoren können die sachgerechte Umsetzung behindern und den potenziellen Nutzen in der breiten Anwendung reduzieren. Zudem können Risiko-Assessments auch mit einem Schaden einhergehen (z.B. durch falsche Risikovorhersagen, psychische Belastung der Frauen, finanzielle Nachteile bei privaten Versicherungen) oder gesundheitliche Ungleichheiten verstärken (z.B. durch Sprachbarrieren aufgrund höherer Komplexität in der Kommunikation oder unterschiedlich ausgeprägten Lese-und Rechenkompetenzen) [24].

Folgende Forschungsfragen (FF) sollen im Rahmen des Projekts beantwortet werden:

• FF 1: Führt ein Risiko-Assessment im Rahmen eines Brustkrebs-Screenings zu einem besseren Nutzen-Schaden-Verhältnis als der herkömmliche Screening-Ansatz?
• FF 2: Welche Vorhersagemodelle eignen sich zur Erfassung des individuellen Brustkrebsrisikos im Rahmen eines Screening-Programms, wie unterscheiden sie sich hinsichtlich diagnostischer Genauigkeit, der Nutzen-Schaden-Bilanz und Anwendungsmerkmalen?
• FF 3: Liegen Erfahrungen mit dem Einsatz von Vorhersagemodellen in einem Screening-Setting vor?
• FF 4: Welche offenen Fragen v.a. betreffend die Implementierung und allfällige Bedarfe für weiterführende Evidenzanalysen ergeben sich aus der Analyse?

Methoden:

• Zur FF 1 wird eine systematische Literatursuche in den Datenbanken Ovid MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library und CRD durchgeführt. Die Suche erfolgt entsprechend dem „Population-Intervention-Comparator-Outcome (PICO) Schema“ (siehe Tabelle 1). Die Suche wird auf randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), Metaanalysen (MA) und systematische Übersichtsarbeiten (SR) eingeschränkt, ohne Einschränkung des Publikationsdatums, in englischer und deutscher Sprache. MA und SR werden getrennt von RCTs gelistet und nur deren Referenzen auf Zitate gescreent, die in der systematischen Suche eventuell nicht gefunden wurden. Es werden nur qualitativ hochwertige RCTs zur Beantwortung der PICO Frage inkludiert. Die Datenextraktion erfolgt zu den vordefinierten Outcomes, die Ergebnisse werden in einer narrativen Zusammenfassung präsentiert. Die Suche nach derzeit laufenden RCTs wird in folgenden Datenbanken durchgeführt: Clinical-Trials.gov, EU Clinical Trials Register, CENTRAL, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) und ISRCTN Registry.
• Zur FF 2 wird eine systematische Literatursuche in den Datenbanken Ovid MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library und CRD durchgeführt. Die Suche erfolgt entsprechend dem PICO-Schema (siehe Tabelle 2) und beschränkt sich für Outcome 1 auf SR, ohne Einschränkung des Publikationsdatums, in englischer und deutscher Sprache. Die in den SR angeführten Risiko-Vorhersagemodelle werden hinsichtlich prognostischer Qualität narrativ zusammengefasst. Für Outcome 2 werden sowohl SR als auch Einzelstudien eingeschlossen.
• Zur FF 3 und FF 4 erfolgt eine ergänzende Handsuche und zu FF 3 zusätzlich eine Umfrage bei den Mitgliedern des internationalen HTA Netzwerks INAHTA.

PICO-Fragestellungen:

Das PICO-Schema wird zur Präzisierung der Forschungsfragen angewendet. Die Tabellen 1 und 2 zeigen PICOs, die für das Assessment definiert wurden.

Tabelle 1: PICO 1 (Forschungsfrage 1)

Tabelle 2: PICO 2 (Forschungsfragen 2 – 4)

¹ the probability that a randomly chosen woman with disease would be correctly categorised as higher risk compared to a randomly chosen woman without disease

² whether the model is more or less accurate in predicting the risk of specific individuals

Inklusions- und Exklusionskriterien:

Die Literatursuche und -auswahl erfolgt nach vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ein- und Ausschlusskriterien

Kritische Beurteilung und Datenextraktion:

PICO-Frage 1

Mängel in Design, Durchführung, Analyse und Auswertung von RCTs haben einen Effekt auf die Intervention, der in Folge über- oder unterschätzt werden kann [25]. Die Qualität der ausgewählten Studien wird entsprechend dem Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias beurteilt [26](siehe Anhang A-1).

Studiencharakteristika der inkludierten Publikationen werden in einer Datenextraktiontabelle dargestellt (Beispiel siehe Tabelle 4). Ein Reviewer extrahiert die Studiencharakteristika, die von einem anderen Reviewer überprüft werden. Critical Appraisal und Datenextraktion erfolgen in englischer Sprache.

Tabelle 4: Preliminary study characteristics

PICO-Frage 2

Die Qualität der ausgewählten systematischen Übersichtsarbeiten wird entsprechend dem AMSTAR 2 tool [27]beurteilt (siehe Anhang A-2).

Studiencharakteristika der inkludierten Publikationen werden in einer Datenextraktiontabelle dargestellt (Beispiel siehe Tabelle 5). Ein Reviewer extrahiert die Studiencharakteristika, die von einem anderen Reviewer überprüft werden. Critical Appraisal und Datenextraktion erfolgen in englischer Sprache.

Tabelle 5: Preliminary study characteristics

Einbindung von Fachgesellschaften:

Die Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG), die Bundesfachgruppe Radiologie der österreichischen Ärztekammer (BURA) und die Österreichische Gesellschaft für Allgemeinmedizin (ÖGAM) werden laufend in das Gesamtprojekt eingebunden. Folgende Schritte sind vorgesehen:

1)    Kommentierung des Projektprotokolls (Mitte März)

2)    Übersendung der Liste der ausgewählten Studien für eventuelle Ergänzungen, falls relevante Studien nicht berücksichtigt wurden (Mitte April)

3)    Kommentierung der Zusammenfassung der vorläufigen Ergebnisse (Mitte Mai)

4)    Kommentierung des vorläufigen Berichts (Ende Juli)

Zeitplan/Meilensteine:

Referenzen:

[1]      Marmot MG, Altman DG, Cameron DA, Dewar JA, Thompson SG, Wilcox M. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Br J Cancer. 2013;108(11):2205-40.

[2]      2The European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC). Recommendations from European Breast Guidelines. 2016 [Available from: https://ecibc.jrc.ec.europa.eu/recommendations/].

[3]      Oeffinger KC, Fontham ET, Etzioni R, Herzig A, Michaelson JS, Shih YC, et al. Breast Cancer Screening for Women at Average Risk: 2015 Guideline Update From the American Cancer Society. Jama. 2015;314(15):1599-614.

[4]      Myers ER, Moorman P, Gierisch JM, Havrilesky LJ, Grimm LJ, Ghate S, et al. Benefits and Harms of Breast Cancer Screening: A Systematic Review. Jama. 2015;314(15):1615-34.

[5]      Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. 2006 [Available from: http://screening.iarc.fr/doc/ND7306954ENC_002.pdf].

[6]      Bevers TB, Helvie M, Bonaccio E, Calhoun KE, Daly MB, Farrar WB, et al. Breast Cancer Screening and Diagnosis, Version 3.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(11):1362-89.

[7]      Siu AL. Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2016;164(4):279-96.

[8]      Román M, Sala M, Domingo L, Posso M, Louro J, Castells X. Personalized breast cancer screening strategies: A systematic review and quality assessment. PLoS One. 2019;14(12):e0226352.

[9]      Committee on Practice Bulletins-Gynecology. Breast Cancer Risk Assessment and Screening in Average-Risk Women. Practice Bulletin Nr 179. 2017 [Available from: https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-bulletin/articles/2017/07/breast-cancer-risk-assessment-and-screening-in-average-risk-women].

[10]    Versorgung CCI. Österreichisches Brustkrebsfrüherkennungsprogramm. 2022 [Available from: https://www.cciv.at/cdscontent/?contentid=10007.864466&portal=ccivportal].

[11]    Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med. 2012;367(21):1998-2005.

[12]    Paci E, Broeders M, Hofvind S, Puliti D, Duffy SW. European breast cancer service screening outcomes: a first balance sheet of the benefits and harms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(7):1159-63.

[13]    Welch HG, Passow HJ. Quantifying the benefits and harms of screening mammography. JAMA Intern Med. 2014;174(3):448-54.

[14]    Canelo-Aybar C, Posso M, Montero N, Solà I, Saz-Parkinson Z, Duffy SW, et al. Benefits and harms of annual, biennial, or triennial breast cancer mammography screening for women at average risk of breast cancer: a systematic review for the European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC). Br J Cancer. 2022;126(4):673-88.

[15]    Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):Cd001877.

[16]    Vilaprinyo E, Forné C, Carles M, Sala M, Pla R, Castells X, et al. Cost-effectiveness and harm-benefit analyses of risk-based screening strategies for breast cancer. PLoS One. 2014;9(2):e86858.

[17]    Trentham-Dietz A, Kerlikowske K, Stout NK, Miglioretti DL, Schechter CB, Ergun MA, et al. Tailoring Breast Cancer Screening Intervals by Breast Density and Risk for Women Aged 50 Years or Older: Collaborative Modeling of Screening Outcomes. Ann Intern Med. 2016;165(10):700-12.

[18]    Schousboe JT, Kerlikowske K, Loh A, Cummings SR. Personalizing mammography by breast density and other risk factors for breast cancer: analysis of health benefits and cost-effectiveness. Ann Intern Med. 2011;155(1):10-20.

[19]    Louro J, Román M, Posso M, Vázquez I, Saladié F, Rodriguez-Arana A, et al. Developing and validating an individualized breast cancer risk prediction model for women attending breast cancer screening. PLoS One. 2021;16(3):e0248930.

[20]    Steyerberg EW. Clinical Prediction Models. A Practical Approach to Development, Validation, and Updating. New York: Springer Science; 2009.

[21]    Louro J, Posso M, Hilton Boon M, Román M, Domingo L, Castells X, et al. A systematic review and quality assessment of individualised breast cancer risk prediction models. Br J Cancer. 2019;121(1):76-85.

[22]    Anothaisintawee T, Teerawattananon Y, Wiratkapun C, Kasamesup V, Thakkinstian A. Risk prediction models of breast cancer: a systematic review of model performances. Breast Cancer Res Treat. 2012;133(1):1-10.

[23]    McGarrigle SA, Hanhauser YP, Mockler D, Gallagher DJ, Kennedy MJ, Bennett K, et al. Risk prediction models for familial breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018;2018(12).

[24]    Reyna VF, Nelson WL, Han PK, Dieckmann NF. How numeracy influences risk comprehension and medical decision making. Psychol Bull. 2009;135(6):943-73.

[25]    Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ (Clinical research ed). 2011;343:d5928.

[26]    Higgins J TJ. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Version 6. 2019 [Available from: https://training.cochrane.org/handbook/current].

[27]    Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. Bmj. 2017;358:j4008.