Implementierungaspekte teurer Therapien: Anwendungs-begleitende Datenerhebung am Beispiel von SMA-Therapien

Forschungsgebiet: HTA-Methoden & Steuerungsinstrumente

Projektbearbeitung Teil 1: Kathrin Wohlhöfner, Claudia Wild
Projektbearbeitung Teil 2:  Judit Erdös, Claudia Wild
Projektbearbeitung Teil 3: Christoph Strohmaier, Judit Erdös, Claudia Wild
Laufzeit: Februar bis Juni (Teil 1), Juli bis August (Teil 2), August bis Oktober (Teil 3)
Sprache: Englisch (mit deutscher Zusammenfassung)

Hintergrund: Es wird prognostiziert, dass jährlich etwa 2-4 neue "Advanced Therapies Medicinal Products“ (ATMPs) auf dem Markt sein werden.  Laut dem Jahresbericht der Alliance of Regenerative Medicine (ARM) untersuchen Ende 2020 weltweit mehr als 1.220 klinische Studien ATMPs für verschiedene Krankheiten, davon 152 bereits in der Phase 3 Studien (1). ATMP  ist der Überbegriff dreier Arzneimittel-Produktklassen, den somatischen Zelltherapeutika, den Gentherapeutika und den biotechnologisch bearbeiteten Gewebezubereitungen [auch Tissue-Enineering-Produkte (TEP) genannt], sowie von Kombinationsprodukten (2). Diese Arzneimittel zeichnen sich durch eine hohe Komplexität aus. Das Arbeitsfeld der ATMP ist noch jung:  Die Entwicklung von ATMPs ist meistens durch einen stark experimentellen Charakter gekennzeichnet und findet seinen Ursprung oft im akademischen Forschungsumfeld wie Universitäten und deren Kliniken. Die Chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie basiert etwa auf gentechnisch veränderten T-zellen und ist eine neue Art von personalisierter, zellulärer Immuntherapie. 13 CAR T-Zell-Therapien befinden sich derzeit in einem fortgeschrittenen Entwicklungsstatus (3).  Gentherapeutische Medikamente enthalten "rekombinante" Gene, die in den Körper eingebracht werden und gegen eine Vielzahl von genetischen Störungen gezielt eingesetzt werden. 32 Gentherapien in acht unterschiedlichen Indikationsfeldern befinden sich derzeit in einem fortgeschrittenen Entwicklungsstatus (4).

Nachdem zum Zeitpunkt der Zulassung (zumeist) wenig Wissen zum tatsächlichen Patient*innen-relevanten Nutzen und zu Langzeiteffekten vorliegt, diese neuen Therapien aber bei den Patient*innen große Erwartungen erwecken und zudem extrem kosten-intensiv sind, bedarf es einerseits eines fairen Zugangs zu potentiell wirksamen Therapien, andererseits aber einer

Überprüfung des realisierbaren und realisierten kurz-, mittelfristigen Nutzens für die Patient*innen. Aus diesem Grund haben viele westliche Länder begonnen, Anwendungs-begleitende Dokumentationen und Datenerhebungen aufzusetzen (5), welche infolge eine bedingte Erstattung von Therapien (Outcome Based Managed Entry Agreements (OBMEA) (6) zu ermöglichen.

Projektziel und Forschungsfragen (FF): Inhalt des Projekts ist es, zum einen ein generisches organisatorisches Modell (Arbeitsschritte, Prozesse, Verantwortlichkeiten, Dateninfrastruktur und –hoheit) für Anwendungs-begleitende Datenerhebungen zu sehr teuren (Gen-, ATMP-) Therapien zu erarbeiten und zum anderen an einem Fallbeispiel (Spinale Muskelatrophie) zu erproben. 

Teil 1:  Erarbeitung eines generischen organisatorischen Modells

1. Welche (theoretischen) Modelle/Rahmenwerke zum Aufbau solcher neuen Modelle für die Erstattung mit Datengenerierung gibt es international? Was sind ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede?
2. Aus welchen Modulen oder Elementen (Daten-Infrastruktur/Register, Prozesse/SOPs, Verantwortlichkeiten) sind diese Modelle/Rahmenwerke zusammengesetzt?
3. Für welche (gentherapeutischen, regenerativen) Therapien werden diese Modelle/ Rahmenwerke angewendet und welche Erfahrungen werden gemacht?
4. Was kann man von Ländern lernen, die bei der Anwendung von Modellen zur Kostenerstattung weiter fortgeschritten sind?

Methode Teil 1: Systematische Synthese von Modellen zur Einführung von Therapien unter Datendokumentation, Zusammenschau von internationalen Erfahrungen

• Identifikation von internationalen Modellen
• Teil-strukturierte Interviews (n=11)
• Analyse von Arbeitsschritten, Prozessen, Verantwortlichkeiten, Dateninfrastruktur und –hoheit, etc.

Teil 2: Ergebnisse der Therapien von Spinaler Muskelatrophie (SMA) aus publizierten Studien

FF1: Welche mittel- und langfristigen Ergebnisse ? 12 Monate zu SMA-Therapien bei SMA 1, SMA 2-3, SMA 4 werden in publizierten Studien berichtet?

FF2: Welche Endpunkte werden in den publizierten Studien berichtet und mit welchen Instrumenten werden diese Endpunkte erhoben?

Methode Teil 2: Systematische Übersicht zu mittel- und langfristigen Ergebnisse ? 12 Monate zu SMA-Therapien:  (Spinraza, Zolgensma und Kombinationstherapien aus beiden, ev. auch Evrysdi[1])

Einschlusskriterien für die systematische Literatursuche:

Population	Patient*innen mit: SMA Typ 1, 2+3, 4
Intervention	Spinraza, Zolgensma Kombinationstherapien aus Spinraza, Zolgensma Evrysdi
Comparators	Standard of Care (SoC)
Outcomes (Endpunkte)	Ergebnisse mit ? 12 Monate Follow-Up motorische Endpunkte (HINE, CHOP-INTEND, HFSME, RULM) Endpunkte zu Lebensqualität Sicherheitsendpunkte (Nebenwirkungen: AE, SAE)
Studiendesign	Jedes Studiendesign: retrospektiv, prospektive Fallserien, Registerstudien
Publikationszeitraum	2017 bis Mai 2021
Sprache	Deutsch, Englisch

Teil 3a: Ergebnisse der Therapien von Spinaler Muskelatrophie (SMA) aus Anwendungs-begleitender Datenerhebung

1. Welche mittel- und langfristigen Ergebnisse ? 12 Monate zu SMA-Therapien bei SMA 1, SMA 2-3, SMA 4 zeigen die Anwendungs-begleitende Datenerhebung österreichischer Patient*innen?
2. Gibt es Unterschiede und Gemeinsamkeiten der Ergebnisse aus publizierten Studien und aus der Anwendungs-begleitende Datenerhebung?

Teil 3b: Unterschiede und Gemeinsamkeiten des „idealen“ vs. „realen“ Modells der Datenerhebung

1. Wie stellt sich die Anwendungs-begleitende Datenerhebung zu SMA-Therapien im Vergleich zu generischen Modell dar: welche Vor- und Nachteile ergeben sich anhand des konkreten Beispiels der Datenerhebung zu SMA-Therapien?

Methode Teil 3a + 3b:

1. Datenanalyse der anonymisierten mittel- und langfristigen Ergebnisse von SMA-Therapien an österreichischer Patient*innen: deskriptive Aufbereitung der Rohdaten
2. Kontrastierung der Ergebnisse aus Anwendungs-begleitende Datenerhebung (in SMArtCARE) mit publizieren Ergebnissen (Efficacy vs. Effectiveness): Testung der Unterschiede in den Endpunkt-Mittelwerten (statistische Tests von Rohdaten aus Österreich vs. Studiendaten),  Vergleich der Patient*innen-Charakteristika, Vergleich von Therapieabbrecher*innen, etc.
3. Interviews mit SMA-Therapeut*innen  (2-4 österreichischen Neuro-Pädiater*innen) und Prozessanalyse nach Arbeitsschritten und Verantwortlichkeiten der Anwendungs-begleitenden Datenerhebung zu SMA-Therapien analog dem generischen Modell mit Fokus auf Vor- und Nachteilen organisatorischer Aspekte

Zeitplan/Meilensteine: Zeitplan/Meilensteine:

Zeitraum	Aufgabe
Februar –  März	Teil 1: Identifikation von Modellen mittels systematischer und Handsuche in Literatur sowie INAHTA-Kontakten, Auswahl relevanter Modelle, Identifikation von Interviewpartnern, Erstellung eines Interviewleitfadens
April –  Mai	Teil 1: Durchführung von 10 Interviews zu Modellen Anwendungs-begleitende Datenerhebung, Transkription, Literaturanalyse
Juni	Teil 1: Analyse der Interviews und Synthese der Informationen aus Literatur und Inteviews, Berichterstellung zu Prozessschritten Teil 2: Systematische Literatursuche zu mittel- und langfristigen Ergebnissen von SMA-Therapien
Juli –  August	Teil 2: Extraktion der Daten zu Ergebnissen in publizierten Studien, Berichterstellung Teil 3: Akquisition der Daten zu österreichischen Patient*innen, Erarebitung eines Analyserasters
September –  Oktober	Teil 2: Interner und externer Review, Überarbeitung, Finalisierung Teil 3a: Auswertung der Daten zu österreichischen Patient*innen, Analyse der Unterschiede/ Gemeinsamkeiten der Ergebnisse, Berichterstellung Teil 3b: Interviews und Prozessanalyse, Berichterstellung
November	Interner und externer Review, Überarbeitung, Finalisierung

Referenzen

1. Alliance for Regenerative Medicine (ARM). Advancing Gene, Cell & Tissue-Based Therapies. Annual Report 2020. http://alliancerm.org/wp-content/uploads/2021/03/ARM_AR2020_FINAL-PDF.pdf
2. Eder C, Wild C (2019): Technology forecast: Advanced therapies in late clinical research, EMA approval or clinical application via Hospital exemption. Journal of Market Access & Health Policy. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/20016689.2019.1600939
3. Geiger-Gritsch, S. (2020): CAR-T Zelltherapien in Entwicklung, Horizon Scanning: CAR-T Zelltherapie. AIHTA Policy Brief 006a. https://eprints.aihta.at/1268/1/Policy_Brief_006a.pdf
4. Wild, C., Wohlhöfner, K., Sehic, O. und Grössmann, N. (2020): ATMP- und Gentherapien in Entwicklung, Horizon Scanning, AIHTA Policy Brief 006b. https://eprints.aihta.at/1269/1/Policy_Brief_006b.pdf
5. IQWIG (2020): Konzept für eine anwendungsbegleitende Datenerhebung – Onasemnogen-Abeparvovec ,  IQWiG-Bericht Nr. 977,  a20-61_anwendungsbegleitende-datenerhebung-onasemnogen-abeparvovec_rapid-report_v1-0.pdf
6. IMPACT HTA: implementation of Outcome Based Managed Entry Agreements to help demonstration of value of orphan medicinal products, https://www.impact-hta.eu/work-package-10