Editorial: Elektronische Entscheidungshilfe zur Vermeidung unnötiger Radiologie (MIDAS-Studie)
Moderne radiologische Verfahren haben eine hohe Sensitivität und erlauben somit eine akkurate Diagnostik und gezielte Therapieentscheidungen. In den letzten Jahren stieg die Anzahl der bildgebenden Untersuchungen an Patient*innen jedoch unverhältnismäßig stark an. So erfasste das Statistische Bundesamt für Deutschland zwischen 2005 und 2018 in der auf Fallpauschalen basierenden Krankenhausstatistik eine Steigerung der bildgebenden Diagnostik im stationären Bereich von 160 %. Im Vergleich dazu stieg die Anzahl von codierten operativen Eingriffen im selben Zeitraum nur um 70 % an (1). Dieser Trend ist weltweit zu beobachten.
Aber ein Mehr an radiologischen Bildern bedeutet nicht auch automatisch eine bessere Versorgung der Patient*innen. Überflüssige oder unpassende Untersuchungen führen dazu, dass Ärzt*innen weniger Zeit für die restlichen, relevanteren Untersuchungen zur Verfügung steht. Patient*innen ärgern sich zudem über lange Wartezeiten auf Termine und werden je nach Untersuchung möglicherweise einer unnötigen Strahlungsbelastung ausgesetzt. Die zusätzlichen Kosten sind außerdem nicht unerheblich. Ein Großteil dieser Überversorgung entsteht dadurch, dass die Vorgaben von medizinischen Leitlinien nicht konsequent umgesetzt werden. Die Gründe dafür sind vielfältig. Es spielen Erwartungshaltungen der Patient*innen eine Rolle, aber auch Unwissenheit oder Unsicherheit des Arztes bzw. der Ärztin über die konkreten Leitlinien oder der Wunsch nach mediko-legaler Absicherung. Weitere Gründe sind das System der Selbstzuweisungen, die aktuellen Vergütungsstrukturen im Gesundheitssystem oder Doppeluntersuchungen durch Fehlkommunikation (2).
Eine Möglichkeit zur Reduktion von nicht-leitlinienkonformer bildgebender Diagnostik ist die Verwendung einer elektronischen Entscheidungshilfe (Clinical Decision Support System, CDSS), die dem/der anfordernden Arzt/Ärztin direkt rückmeldet, ob die gewünschte Untersuchung für die Symptome des/der Patienten/in angemessen ist und den Leitlinien entspricht oder gegebenfalls eine alternative Untersuchung vorschlägt. Ein solches System ist in der USA seit diesem Jahr verpflichtend (3). Doch ändert dies wirklich etwas im Klinikalltag? Aussagekräftige Studien für den Standort Deutschland fehlen dazu bisher. Thomas Kröncke, Direktor der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie am Universitätsklinikum Augsburg, hat ein Forschungsprojekt initiiert, das genau dies untersuchen soll: die MIDAS (Medical Imaging Decision and Support) Studie. Zentrale Fragestellung ist, ob ein CDSS, das direkt an die Anforderungsmaske der Klinik-Software gekoppelt ist, zu einer Reduktion von inadäquater radiologischer Anforderungen führt. Zusätzlich werden die Daten Aussagen über den Einfluss der Software auf die Kostenentwicklung und Strahlenbelastung der Patient*innen ermöglichen. Langfristig können solche Erkenntnisse die Versorgungssituation von Patient*innen verbessern. Die Studie, die vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Rahmen des Innovationsausschusses mit etwa einer Millionen Euro gefördert wird, startete Ende 2019. Konsortialpartner sind O. Jansen (Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel), J. Barkhausen (Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck), P. Mildenberger (Universitätsmedizin Mainz) und M. Hunink (Erasmus University Medical Center Rotterdam). An den deutschen Standorten werden momentan Vorbereitungen für die Implementierung des CDSS in Software der Kliniken getroffen. Die Studie selber ist als multizentrische matched-pair randomisierte Studie angelegt, die Datenerhebung läuft über einen Zeitraum von zwölf Monaten und beginnt dieses Jahr.
Dr. rer. nat. Claudia Wollny, Wissenschaftsmanagerin der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie am Universitätsklinikum Augsburg
Prof. Dr. Thomas Kröncke, Direktor der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie am Universitätsklinikum Augsburg
Referenzen:
Gesundheitsberichtserstattung des Bundes: Operationen und Prozeduren in Krankenhäsuern, URL: http://gbe-bund.de, Startseite > Gesundheitsversorgung > Medizinische Verfahren , Medizinische Untersuchungen und Behandlungen > Operationen und Prozeduren in Krankenhäusern (Seitenaufruf am 20.02.2020)
Hendee WR, Becker GJ, Borgstede JP, Bosma J, Casarella WJ, Erickson BA, Maynard CD, Thrall JH, Wallner PE. Addressing overutilization in medical imaging. Radiology. 2010 Oct;257(1):240-5.
Electronic Code of Federal Regulations: https://www.ecfr.gov, Startseite > Title 42 – Public Health > Chapter IV, Part 414 > Subpart B > §414.94 (Seitenaufruf am 24.02.2020)
Algorithmus-basierte Smartphone-Apps zur Hautkrebsdiagnostik
Hautkrebs gilt als eine der häufigsten Krebsarten der Welt mit steigender Inzidenz. Bei rechtzeitiger Diagnose kann die 5-Jahres-Überlebensrate bei einem Melanom 91-95% betragen. Demzufolge ist die Früherkennung und Behandlung eines Melanoms für die Verbesserung der Überlebenschance von großer Bedeutung. „Haut-Apps“, die mit Hilfe von eingebauten Algorithmen, die Bilder von Läsionen katalogisieren und in unterschiedliche Hautkrebsrisikogruppen stratifizieren können, gewinnen daher zunehmend an Interesse. Diese Apps sollen Menschen mit verdächtigen Läsionen bei der Hautselbstuntersuchung helfen, Hautzustände überwachen bzw. Hinweise geben, ob eine ärztliche Behandlung notwendig ist. Ein aktueller Cochrane Review evaluierte die Genauigkeit solcher Apps. Das Fazit: Die derzeitigen „Haut-Apps“ können nicht zuverlässig alle Fälle von Melanomen oder anderen Hautkrebsarten erkennen. Auch die Generalisierbarkeit der Studien und offene Fragen hinsichtlich der Zulassung gelten als problematisch.
Bislang wurde keine Smartphone-App zur Risikostratifizierung von Hautkrebs durch die amerikanische Behörde (FDA) zugelassen, jedoch stehen zwei CE (Conformité Européenne) gekennzeichnete „Haut-Apps“ in Europa zur Verfügung. Zu einer dieser zwei Apps, SkinScan von TeleSkin, konnten keine publizierten, peer-reviewed Studien identifiziert werden. In einem aktuellen Cochrane Review wurden neun Studien zu sechs „Haut-Apps“ eingeschlossen. Die Studienergebnisse ergaben kleine Verbesserungen in der diagnostischen Genauigkeit der zweiten CE-gekennzeichneten App, SkinVision: Mittels der originalen Version konnten – basierend auf dem Kriterium, dass nur Hochrisikoergebnisse als testpositiv gewertet wurden – in 73% der untersuchten Fälle pigmentierte Läsionen (n=144, 26 Melanome) tatsächlich erkannt (Sensitivität) und in 83% der Fälle ein richtig-negatives Resultat (Spezifität) festgestellt werden. Ebenfalls nur unter Berücksichtigung der Hochrisikoergebnisse als testpositiv und der Antworten der Teilnehmer*innen bezüglich der Läsionsmerkmale und -symptome erreichte eine neuere Version der SkinVision-App im Vergleich eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 78% für die Erkennung von bösartigen oder prämalignen Läsionen (n=267, 66 Melanome).
Die Qualität der Evidenz wurde generell als schwach eingestuft, da die identifizierten Studien klein und von schlechter methodischer Qualität sind. Außerdem ist eine Generalisierbarkeit der Studienergebnisse fraglich, da angenommen wird, dass sich die Verwendung der Apps in den Studien und der realen Praxis unterscheidet. Darüber hinaus gaben verschiedene „Haut-Apps“ widersprüchliche Empfehlungen für die gleichen Läsionen ab und stimmten häufig nicht mit den histopathologischen Ergebnissen oder der klinischen Beurteilung überein. Abschließend führten die „Haut-Apps“ einerseits zu einem unangemessenen hohen Risikoergebnis, andererseits aber resultierten sie in einer falschen Beruhigung, die wiederum zu verzögerten medizinischen Maßnahmen führen kann. Die dezeitige CE-Kennzeichnung für Smartphone-Apps wird als zu schwach beurteilt; jedoch könnte die neue Medizinprodukteverordnung (ab Mai 2021) strengere Softwareprüfungen mit sich bringen. Zukünftige Studien mit einem kombinierten Referenzstandard aus Histologie und klinischer Nachbeobachtung gutartiger Läsionen, sowie mit vollständigere Daten z.B. bezüglich der Ausfallsraten aufgrund schlechter Bildqualität würden zuverlässigere und verallgemeinerbare Ergebnisse liefern. SW
BMJ 2020: Algorithm based smartphone apps to assess risk of skin cancer in adults: systematic review of diagnostic accuracy studies. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m127
Covid-19: Horizon Scanning System
COVID-19 (Englisch coronavirus disease 2019) ist eine durch das Coronavirus SARS-CoV-2 verursachte Viruserkrankung. Sie wurde erstmals Ende des Jahres 2019 in Wuhan/ China beschrieben, entwickelte sich im Januar 2020 in der Volksrepublik China zur Epidemie und breitete sich schließlich weltweit zur COVID-19-Pandemie aus. Sie verbreitet sich hauptsächlich durch Tröpfcheninfektion. Am 30. März 2020 wurde vom österreichischen Gesundheitsministerium (BMSGPK) und weiteren gesundheitspolitischen Akteur*innen der Wunsch geäußert, ein Horizon Scanning System (HSS) für Covid-19 Medikamente und Impfstoffe einzurichten.
Die Etablierung eines solchen HSS für Covid-19 Interventionen hat die folgenden Absichten: Frühzeitige Informationen für gesundheitspolitische Entscheidungsträger darüber, welche Interventionen (Impfungen und Medikamente) derzeit in klinischen Studien erprobt werden und Monitoring dieser in den nächsten Monaten, um gegebenenfalls einen evidenzbasierten Einkauf zu unterstützen. Um diese Aufgabe zu erfüllen, wird in einem ersten Schritt eine auf internationalen Quellen basierende Bestandsaufnahme zu Covid-19 Medikamenten und Impfstoffen erstellt. In einem zweiten Schritt wird eine selektive Recherche mittels Handsuche in Studienregistern nach Informationen über klinische Studien am Menschen und den Stand der Forschung durchgeführt. Diese Informationen bilden die Grundlage für sogenannte "Vignetten" (Kurzbeschreibungen) für jene Produkte, die sich bereits in einem "fortgeschrittenen" Stadium befinden. Anschließend werden die Produkte hinsichtlich des Status der klinischen Studien bis zur Zulassung beobachtet und schließlich auf Nutzen und Schaden bewertet.
In dem ersten Schritt (Bestandsaufnahme) wurden Vignetten zu 11 Medikamenten in klinischer Erprobung und 8 Impfstoffen erstellt (Shortlist) und alle Produkte, die für Covid-19 in der Forschungspipeline untersucht werden aufgelistet (Longlist: Medikamente n= 155; Impfungen n=79). Folglich wird der Bericht in mehreren Versionen verfügbar sein: Version 1 (v1, April 2020): Bestandsaufnahme + Vignetten für die bis dato fortgeschrittensten Produkte, Version 2+ (v2, v3…): monatliches Monitoring und Update. Alle Arbeitsschritte werden in enger internationaler (europäischer) Zusammenarbeit durchgeführt. CW
AIHTA/ AT 2020: HSS/ Horizon Scanning Living Document v1 April 2020, Teil 1 + Teil 2. http://eprints.aihta.at/1234/
Brolucizumab zur Therapie von neovaskulärer (feuchter), altersbedingter Makuladegeneration
Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine chronische Augenerkrankung, die jenen Bereich der Netzhaut betrifft, der für das scharfe, zentrale Sehen verantwortlich ist. Die Spätstadien des Krankheitsverlaufs bei AMD werden in zwei Typen unterteilt: neovaskuläre/feuchte (nAMD) und atrophische AMD. nAMD ist durch einen Flüssigkeitsaustritt aufgrund der Bildung abnormaler Blutgefäße unterhalb der Makula gekennzeichnet. Dieses Phänomen, bekannt als choroidale Neovaskularisation, tritt als Reaktion auf eine hohe Konzentration des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) auf. nAMD ist die Hauptursache für schweren Sehverlust und Erblindung bei Personen im Alter von über 65 Jahren in Europa. Derzeit wird nAMD mit Arzneimitteln behandelt, welche die Ansammlung von Netzhautflüssigkeit auflösen und anschließend die Sehfunktion wiederherstellen bzw. erhalten. Ein rezenter EUnetHTA (European Network for Health Technology Assessment) Bericht evaluierte nun die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Brolucizumab (Beovu®) - einem neuen Arzneimittel für die Behandlung erwachsener nAMD Patient*innen, welches seit Februar 2020 von der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) zugelassen ist.
Brolucizumab kommt aus der Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper und gehört zu den VEGF-Inhibitoren. In Europa gibt es bereits zwei zugelassene Arzneimittel aus der Gruppe der VEGF-Inhibitoren zur Behandlung von nAMD: Aflibercept (Eylea®) und Ranibizumab (Lucentis®). Ein drittes Arzneimittel (auch ein VEGF-Inhibitor), Bevacizumab (Avastin®), wird häufig „Off-Label“ bei nAMD eingesetzt. Diese Arzneimittel werden durch intravitreale Injektion verabreicht d.h. es kommt zu einer Injektion von Antikörpern in den Glaskörper des Auges. Im Rahmen des EUnetHTA Berichtes wurden Patientenorganisationen mittels eines Fragebogens (über Erfahrungen zur Krankheit, Behandlungsoptionen und Lebensqualität) involviert. Zwei randomisierte kontrollierte Phase III Studien (HAWK- & HARRIER-Studie) zeigten die Nichtunterlegenheit von Brolucizumab im Vergleich zu Aflibercept in Bezug auf die Sehfunktion, gemessen als „bestmögliche Sehschärfe/best corrected visual acuit/BCVA“, bei der Behandlung von Patient*innen mit nAMD. Betrachtet man die zwei identifizierten Studien können keine Rückschlüsse auf die Behandlungsbelastung (Injektionsfrequenz) gezogen werden, da die Dosierungsschemata der Interventionsgruppen unterschiedlich waren. Im Vergleich zu Aflibercept war bei Brolucizumab die Inzidenz von intraokularen Entzündungen und retinalen Arterienverschlüssen höher. Diese Sicherheitsbedenken wurden auch im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht (EPAR) geäußert, daher soll nach der Zulassung von Brolucizumab ein Monitoring erfolgen, um weitere unerwünschte Ereignisse zu untersuchen. Die für Brolucizumab vorgelegten Daten der klinischen Studien gaben keinen Anlass zu bisher unbekannten Sicherheitsbedenken bei der Anti-VEGF-Behandlung, zumindest bis zu einer Anwendungsdauer von zwei Jahren. Es gibt keine Sicherheitsdaten für Brolucizumab bei einer Behandlung von über zwei Jahren oder bei einer bilateralen Anwendung.
Die Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Brolucizumab basiert nur auf Daten von Patient*innen, die zuvor noch nicht mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wurden. Direkte Vergleiche zu Ranibizumab und Bevacizumab sind nicht verfügbar. Indirekte Vergleiche basierend auf einer Netzwerkanalyse zwischen Brolucizumab und Ranibizumab zeigten keine Unterschiede im Endpunkt BCVA und den meisten anderen Endpunkten. Die Unterschiede zwischen Brolucizumab und Bevacizumab sind unbekannt, da keine direkten Vergleiche verfügbar sind. SE
FIMEA/FIN und EUnetHTA/ 2020: Brolucizumab for the treatment of adults with neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD). https://eunethta.eu/wp-content/uploads/2020/03/PTJA09-brolucizumab-final-assessment-report-v1.0.pdf
Brustkrebs: Biomarker-Tests zur Entscheidung über Chemotherapie
Biomarkerbasierte Tests können zusätzlich zur etablierten klinisch-pathologischen Risikoabschätzung zum Einsatz kommen, um Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko zu identifizieren. Gerade der potentielle daraus resultierende Verzicht auf eine Chemotherapie macht solche Tests vielversprechend. Der Oncotype DX ist einer dieser Biomarker-Tests, der bereits in der Regelversorgung in Deutschland zum Einsatz kommt, weil es Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen aus einem RCT gibt. Andere solcher Tests (z.B. EndoPredict / EPclin, MammaPrint, Prosigna) könnten dann in die Regelversorgung aufgenommen werden, wenn direkte Evidenz deren Nutzen belegt oder eine Konkordanz (Übertragbarkeit) zwischen diesen und dem Oncotype DX bestätigt werden kann. Eine rezente vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG) durchgeführte Untersuchung konnte nun keine neuen RCTs identifizieren und konnte überdies keine Indizien für Konkordanz dieser Tests feststellen.
Auf Basis eines im Jahr 2018 publizierten Addendums eines umfassenden IQWiG Berichts (2016) wurde eine biomarkerbasierte Strategie (Oncotype DX) für bestimmte Patientinnen ohne Lymphknotenbefall bereits in die Regelversorgung in Deutschland aufgenommen, weil es ein entsprechender RCT Anhaltspunkte für einen Nutzen des Tests gibt. Das Testergebnis könne damit Patientinnen mit primärem Hormonrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem Mammakarzinom und 0 befallenen Lymphknoten bei der Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie unterstützen. Der rezente IQWiG-Bericht (2020) überprüfte nun erneut den aktuellen Wissensstand zu einer biomarkerbasierten Strategie zur Entscheidung über eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinomvon. Es wurden dabei insgesamt sieben biomarkerbasierte Tests (uPa/PAI-1 (Femtelle), Oncotype DX, EndoPredict / EPclin, MammaPrint, Breast Cancer Index, Prosigna und IHC4 Test) berücksichtigt. Es wurde – neben den bereits in den vorangegangenen Projekten bekannten drei RCTs – 12 Prognosestudien sowie sieben Konkordanzstudien für die Evidenzsynthese eingeschlossen. Damit gibt es keine neuen Erkenntnisse aus RCTs, jedoch sind wichtige Erkenntnisse zur Konkordanz des Oncotype DX mit anderen Tests zu konstatieren. Demnach zeigte sich, dass die verschiedenen Tests jeweils unterschiedliche Patientinnen den verschiedenen Risikokategorien zuordnen. Es bestehen daher zentrale Probleme in Bezug auf Übereinstimmung der Zuordnung von Patientinnen durch Verwendung des Oncotype DX und durch Verwendung anderer Biomarker-Tests: diese betrug zwischen 43% (Prosigna) und 74% (Mammaprint).
Es ergeben sich daher, je nach gewähltem Test, unterschiedlich große Anteile an Patientinnen mit „niedrigem Rezidivrisiko“. Das ist insofern problematisch, als damit ein bloßer Vergleich der Rezidivraten von den jeweils identifizierten Gruppen mit niedrigem Rezidivrisiko vor dem Hintergrund der geringen Konkordanz als sehr kritisch zu betrachten ist. Während Prognosestudien auf eine Vergleichbarkeit der Tests hinweisen, so ist die diesbezügliche Aussagekraft jedoch beschränkt: Die Anteile in den Niedrigrisikogruppen eingeordneten Patientinnen ohne Lymphknotenbefall unterschied sich in den Prognosestudien mit einem Spektrum, welches von 20% bis 86% der Frauen reichte, eklatant. GG
IQWiG/ DE 2020: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinom – Wissensstand. Rapid Report. https://www.iqwig.de/de/projekte-ergebnisse/projekte/nichtmedikamentoese-verfahren/d-projekte/d19-01-biomarkerbasierte-tests-zur-entscheidung-fuer-oder-gegen-eine-adjuvante-systemische-chemotherapie-beim-primaeren-mammakarzinom-wissensstand.12356.html
IQWiG/ DE 2018: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie bei primären Mammakarzinom – Addendum zum Auftrag D14-01. https://www.iqwig.de/download/D18-01_Biomarker-bei-Mammakarzinom_Kurzfassung_Addendum-zum-Auftrag-D14-01_V1-1.pdf
IQWiG/ DE 2016: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mamma-Karzinom. https://www.iqwig.de/download/D14-01_Abschlussbericht_Biomarker-bei-Mammakarzinom.pdf