Editorial: Managed Entry Agreements (MEA), anwendungsbegleitende Datenerhebung, Coverage with Evidence Development (CED) – Erkenntnisgewinn oder Zeitvertreib ?
Immer mehr Behandlungen werden mit einer geringen Datenbasis zugelassen: unkontrollierte oder sehr kleine randomisiert-kontrollierte Studien mit kurzer Nachbeobachtungsdauer, die den tatsächliche Nutzen für Patient*innen nicht eindeutig belegen können und große Unsicherheit hinterlassen. Dementsprechend arbeiten inzwischen die meisten Länder mit konditionalen Erstattungsmodellen, bei denen Daten während der Anwendung erhoben werden. Manche Länder haben hierin schon länger Erfahrung (Großbritannien, Italien) als andere Länder (Österreich, Deutschland). Aber tragen diese Managed-Entry-Agreements (MEA), anwendungsbegleitende Datenerhebungen, Coverage with Evidence-Development (CED) Modelle zum Erkenntnisgewinn bei oder sind sie Zeitvertreib für Zahler-Institutionen? Von Ergebnissen, aus denen die weniger erfahrenen Länder lernen können, ist selten zu lesen. Zwei EU-Projekte zu diesem Thema kommen zum Abschluss (COMED, IMPACT) und erhoben Länder-Informationen, eine EU-Initiative steht am Anfang (DARWIN) und wird sich der Schwachstelle - dem grenzüberschreitenden Datenaustausch – widmen.
Ergebnisorientierte MEAs oder CED können für individuelle und ganze Patient*innen-Populationen aufgesetzt werden und sollen eine Reihe von unterschiedlichen Intentionen erfüllen. Zum einen sollen eben die Unsicherheiten zum Patient*innen-Nutzen beseitigt und vor allem ein besseres Verständnis zur tatsächlich realisierten und langfristigen Wirksamkeit der Therapie erlangt werden, um die Versorgung zu optimieren. Modelle, die Daten zu individuellen Patient*innen erheben (etwa Patient*innen mit spinaler Muskelatrophie, die mit Spinraza oder Zolgensma oder Kinder/ junge Erwachsene mit einer refraktären oder rezidivierten akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) , die mit CAR-T Zelltherapien behandelt werden), wollen sicherstellen, dass nur berechtigte Patient*innen eine Behandlung erhalten, um Beginn und Fortführung der Behandlung zu bestimmen (angemessener Einsatz) oder in Verbindung mit Bezahlungsschemata (Erstattung erfolgt nur bei erreichten Zielen) stehen. Die Verwendung von Coverage with Evidence Development (CED) Modellen zur bedingten Erstattung dient der Sammlung von Evidenz (etwa verschiedene onkologische Therapien oder Therapiekombinationen) in definierten Patient*innengruppen, um die Neubewertung und infolge die Neuverhandlung von Preisen und Erstattungen zu begleiten.
Das EU-Projekt “Pushing the Boundaries of Cost and Outcome Analysis of Medical Technologies (COMED, https://www.comedh2020.eu/)” hatte u.a. (WP7) zum Ziel, Empfehlungen zu entwickeln, wann und wie Anwendungsdaten für die Bewertung von Medizinprodukten genutzt werden können. Ein erstes (noch unveröffentlichtes) Ergebnis ist eine Erhebung der Herausforderungen und Lösungsansätze beim Aufsetzen derartiger Datenerhebungen und abgeleiteten Empfehlungen in den einzelnen Prozessschritten. Das Projekt “Improved methods and actionable tools for enhancing HTA“ (IMPACT HTA, https://www.impact-hta.eu/) befasste sich u.a. (WP10) mit der Entwicklung eines Toolkits zur Unterstützung der Implementierung von outcome-based MEAs für Orphan Drugs. Auch hier ist ein erstes (noch unveröffentlichtes) Ergebnis eine Erhebung der Herausforderungen und Lösungsansätze anhand von zwei Beispielen, Nusinersen und Tisagenlecleucel, dargestellt. Die offensichtlich in beiden Projekten identifizierte Hürde ist der grenzüberschreitende Datenaustausch, um aus den Datenerhebungen auch supranationales wissensbasiertes Handeln – abseits der eigenen nationalen Ergebnisse - abzuleiten. Der Bewältigung dieser Hürde widmet sich das erst ganz am Anfang stehende EU-Projekt „Data Analytics and Real World Interrogation Network“ (DARWIN EU, https://h2020darwin.eu/). Denn das Lernen von anderen kann nur durch einen Austausch und Vergleich passieren.
Österreich steht erst am Beginn derartiger Projekte. In einem derzeit laufenden AIHTA-Projekt (https://aihta.at/page/implementierungsaspekte-teurer-gen-therapien-arbeitstitel/de) werden Fehlschläge, Erfolge, Herausforderungen und Lösungen im Aufsetzen derartiger Modelle erhoben, um daraus einen generischen Leitfaden zu entwickeln, der infolge für konkrete Modelle der anwendungsbegleitenden Datenerhebung nützlich sein soll.
Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) zur Behandlung vom inoperablem hepatozellulärem Karzinom im frühen, mittleren oder fortgeschrittenen Stadium
Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist ein komplexer Eingriff, bei dem kleine radioaktive Kügelchen (Mikrosphären) über einen in die Oberschenkelarterie eingeführten Katheter in die Leberarterie injiziert werden. Diese Kügelchen gelangen – aufgrund der Unterschiede der Blutversorgung von gesundem und tumorbefallenem Lebergewebe – in den Tumor und bleiben dort stecken. Man verspricht sich durch die SIRT eine bessere Behandlung, weil eine höhere Herddosis verabreicht wird und die abgegebene Strahlung eine sehr geringe Reichweite aufweist, was wiederum gesundes Gewebe schonen könnte. Ob damit jedoch patient*innenrelevante Vorteile – etwa eine Verlängerung des Überlebens – einhergehen, ist unklar. Vor diesem Hintergrund hat das National Institute for Health Research (NIHR) sowohl die derzeitige Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit als auch die Kosteneffektivität überprüft. Dabei zeigte sich, dass es zwar wissenschaftliche Belege für eine vergleichbare Wirksamkeit (im Vergleich zu Sorafenib) gibt, jedoch keine der SIRT-Varianten kosteneffektiv und (im Vergleich zu Lenvatinib) hinsichtlich der Wirksamkeit unterlegen ist.
2011 hatte das Ludwig Boltzmann Institut für HTA bereits eine systematischen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit und Sicherheit von SIRT durchgeführt: Für TheraSphere® bei hepatozellulärem Karzinom wurde die Qualität der Evidenz als sehr niedrig – und damit unzureichend um einen klinischen Zusatznutzen bewerten zu können – eingestuft. Für die Behandlung von in die Leber metastasierten Kolorektalkarzinomen mit SIRSpheres® zeigten sich wiederum Hinweise darauf, dass diese Behandlung wirksamer als und gleich sicher wie andere Therapiealternativen ist. Eine Re-Evaluierung nach Vorliegen neuer Studienergebnisse wurde hierbei empfohlen. Nun hat das NIHR in einer umfangreichen Analyse den Nutzen der SIRT nochmals evaluiert: Dabei führten sie eine systematische Übersichtsarbeit zur klinischen und gesundheitsökonomischen Evidenz der SIRT zur Behandlung von inoperablen hepatozellulären Karzinomen im frühen, mittleren oder fortgeschrittenen Stadium, durch. Vor dem Hintergrund zahlreicher Behandlungsmodalitäten wurde zusätzlich eine Netzwerk-Meta-Analyse zur Evaluierung der klinischen Evidenz durchgeführt: Dabei wurden drei Varianten der SIRT (TheraSphere®, SIR-Spheres® und QuiremSpheres®) mit verschiedensten anderen konventionellen transarteriellen Therapien und systemischer Therapie (Sorafenib, Lenvatinib und Regorafenib) verglichen.
Zur Evaluierung der klinischen Evidenz konnte das NIHR insgesamt 27 relevante Studien identifizieren: sieben randomisierte Kontrollstudien, 19 komparative Beobachtungsstudien und eine weitere nicht vergleichende Beobachtungsstudie. Zusätzlich wurden sieben relevante gesundheitsökonomische Studien identifiziert, wovon jedoch nur drei der Publikationen umfassende gesundheitsökonomische Analysen darstellen. Das NIHR konstatiert, dass die vorhandene Evidenz unzureichend ist, um die vergleichende Wirksamkeit von Behandlungen im frühen und mittleren Stadium des hepatozellulären Karzinoms einschätzen zu können. In der Population des hepatozellulären Karzinoms im fortgeschrittenen Stadium haben jedoch zwei große randomisierte Studien die vergleichende Wirksamkeit der SIR-Spheres® mit Sorafenib untersucht und gezeigt, dass die SIRT eine ähnliche Wirksamkeit wie Sorafenib aufweist. Der Review zur gesundheitsökonomischen Studien zeigte jedoch, dass keine der Varianten der SIRT kosteneffektiv ist: Die SIRT ist teurer und weniger wirksam als Lenvatinib, was sowohl für den Listenpreis als auch für die Nutzung von Patient Access Schemes gilt. Zukünftige Primärforschung sollte sich darauf konzentrieren, Die Wirksamkeit von SIRT bei Patient*innen mit hepatozellulärem Karzinom im frühen und mittleren Stadium sowie bei Patient*innen mit niedriger Tumorlast (Albumin-Bilirubin 1) zu evaluieren. GG
NIHR/UK 2020: Selective internal radiation therapies for unresectable early-, intermediate- or advanced-stage hepatocellular carcinoma: systematic review, network meta-analysis and economic evaluation. https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/programmes/hta/1710919#/
LBI-HTA/AT 2011: Selektive Interne Radiotherapie mit Yttrium-90 Mikrosphären bei primären und sekundären Lebermalignomen. Decision Support Document 47. http://eprints.hta.lbg.ac.at/921
Chirurgische Verfahren bei gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata, deren weltweite Prävalenz auf 42 % (Altersgruppe 51-60 Jahre) geschätzt wird und die mit zunehmendem Alter (71- 80 Jahre) auf 82% steigt. Die Transurethrale Resektion der Prostata (TURP) gilt als Standardmethode zur chirurgischen Behandlung der BPH bei Prostatavergrößerungen. Trotz ihrer hohen Wirksamkeitsrate weist die TURP eine perioperative Morbiditätsrate von etwa 20% und Langzeitkomplikationen auf, darunter häufige Ejakulationsstörungen, erektile Dysfunktionen, Harnröhrenstrikturen, Harnwegsinfektionen und Harninkontinenz. Zahlreiche minimalinvasive Technologien bieten Alternativen zur TURP, von denen erwartet wird, dass sie eine ähnliche Wirksamkeit, aber ein besseres Sicherheitsprofil aufweisen. In einer systematischen Übersichtsarbeit des European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 21 der neueren Technologien im Vergleich zur TURP, offener Prostatektomie oder untereinander bewertet. Die Evidenzqualität wurde dabei als moderat bis sehr gering eingestuft.
Es wurden 84 RCTs eingeschlossen: 66 davon verglichen die neueren Technologien mit TURP - am häufigsten wurde die Holmium Laser Enukleation bewertet (in 23 RCTs). Die überwiegende Mehrheit der Studien umfasste heterogene Populationen in Bezug auf die Prostatagröße. Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen Technologien in den vordefinierten Untergruppen anhand der Prostatagröße zu bewerten, war nicht möglich. Es konnten statistisch signifikante Unterschiede gegenüber TURP in IPSS (International Prostate Symptom Score) und Qmax (maximaler Harnfluss) sowohl zugunsten neuer Technologien (Enukleation mit Holmium Laser, Thulium Laser und Strom, Enukleoresektion und Vaporesektion) als auch zugunsten der TURP (gegenüber fünf anderer neuen Technologien (Transurethrale Mikrowellentherapie / TUMT, Prostata-Arterien-Embolisation / PAE, Prostatic Urethral Lift / PUL, Diode Laser und Greenlight Laser Vaporization)) gezeigt werden. Die Verbesserungen lagen jedoch nur wenig über dem klinisch relevanten Unterschied. Nur wenige RCTs zeigten statistisch signifikanten Verbesserungen in PVR (Post Void Residual Volume, Restharn) und Lebensqualität (QoL): Einerseits zugunsten zweier neuer Technologien (Holmium Laser Enuklation und Enukleoresektion) und andererseits zugunsten der TURP gegenüber fünf neuen Technologien (Greenlight Laser Vaporization, TUMT, PAE, PUL, Thulium Laser Enukleation). Da für PVR und QoL kein minimal klinisch relevanter Unterschied in der Literatur ermittelt wurde, kann keine Aussage über die klinische Relevanz dieser Unterschiede getroffen werden.
In Bezug auf Sicherheit zeigten sich einerseits keine Unterschiede hinsichtlich Blasenperforation, Blasenverletzung, erektiler Dysfunktion, TUR-Syndrom, Harnröhrenstriktur und Blasenhalskontraktur. Die verfügbare Evidenz zeigte allerdings andererseits einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten einiger neuerer Technologien: Nämlich für retrograde Ejakulation (zugunsten Transurethrale Inzision), für Anejakulation (zugunsten PUL), für Transfusionsbedarf (zugunsten Holmium und Thulium Laser Enukleation, Strom und Greenlight Vaporization und Enukleoresektion), für Harnwegsinfektionen (zugunsten PAE und Holmium Laser Enukleation), für Harninkontinenz (zugunsten PUL) und für Rekatheterisierung (zugunsten Enukleoresektion). Im Hinblick auf Inkontinenz, bewirkte die TURP eine größere Verbesserung als Enukleation und Greenlight Laser Vaporization. Auch bei Harnwegsinfektionen zeigte TURP bessere Ergebnisse als Greenlight Laser Vaporization. Allerdings definierten überraschenderweise keine RCTs Sicherheitsendpunkte als Primärendpunkte – bis auf die Katheterisierungsdauer, die in zumindest fünf RCTs als Primärendpunkt gemessen wurde. JE
EUnetHTA/ 2021: Comparative effectiveness of surgical techniques and devices for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Collaborative Assessment OTCA27. Demnächst verfügbar unter: www.eunehta.eu
Künstliche Intelligenz bei Mammographien und zur Analyse von Thorax-CT-Bildern
Künstliche Intelligenz (K.I.) wird zunehmend für immer komplexere Aufgaben verwendet und soll v.a. auf lange Sicht mithilfe des maschinellen Lernens durch Algorithmen den Menschen bei einigen Klassifizierungsaufgaben übertreffen. Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) untersuchte im Rahmen ihres MIB- (Medtech Innovation Briefings) Programms gleich zwei Anwendungsbeispiele: Einerseits zur Analyse von Thoraxbildern, wo KI zur Unterstützung bei Triagierung, Berichterstattung und Identifizierung von Anomalien eingesetzt werden soll und andererseits zur besseren Interpretation von Mammographien.
Für das Thorax-CT wurden im MIBriefing drei Softwares (Veye Chest (Aidence), icolung (icometrix), Veolity (MeVis)) näher untersucht. Der Funktionsumfang dieser Programme reicht von der automatischen Erkennung, Klassifizierung, Vermessung und Wachstumsbewertung von soliden und sub-soliden Lungenknoten, über Segmentierung und Vermessung von Lungenanomalien bis hin zum automatischen Vergleich aktueller und früherer Scans. Darüber hinaus wurden sowohl KI-Technologien für die digitale Vollfeldmammographie (FFDM, 2D-Bildgebung) als auch für die digitale Brust-Tomosynthese (DBT, 3D-Bildgebung) berücksichtigt: Nämlich: Transpara Mammography und Transpara DBT (ScreenPoint Medical), HealthMammo Software (Zebra Medical Vision) sowie ProFound AI für 2D-Mammographie und ProFound AI für DBT (iCAD).
Evidenz (von begrenzter Qualität) in Bezug auf das Thorax-CT stammte aus zwei nicht vollständig veröffentlichten retrospektiven Studien. Veye Chest (Aidence) konnte hier bei der Beurteilung des Wachstums von Lungenknoten eine ähnliche Leistung erbringen wie Thoraxradiolog*innen. Zur Evidenz hinsichtlich von Mammographien wurden sechs retrospektive klinische Validitätsstudien, drei Konferenzberichte, drei Konferenz-Abstracts und eine Studie zur diagnostischen Genauigkeit eingeschlossen. Diese zeigten Leistungsverbesserungen und Zeitersparnis bei der Interpretation von Mammographien.
Unsicherheiten (hinsichtlich Thorax-CT) ergaben sich aus der unzureichenden Evidenz, der Populationsabhängigkeit des KI-Logarithmus sowie den unbekannten Risiken in der Automatisierung. Deshalb sollte laut NICE die Technologie nur als Hilfsmittel, d.h. zusätzlich zu Radiolog*innen, eingesetzt werden. Die fehlenden Datensätze zur einheimischen Population in Bezug auf klinische Validität und das Fehlen prospektiver klinischer Studien wurde in Bezug auf die Anwendung bei Mammographien bemängelt. Obwohl die Kostenmodelle bei den verwendeten Softwares in beiden Anwendungsfällen aktuell erheblich variieren und überdies laufende Updates und Support erforderlich sind, könnte laut NICE die KI-Technologie den Ressourcenverbrauch reduzieren – v.a. hinsichtlich der Arbeitsbelastung des Personals beim Lesen von CT-Bildern und Mammographien. OS
NICE/ UK 2021: Artificial intelligence for analysing chest CT images. www.nice.org.uk/guidance/mib243
NICE/ UK 2021: Artificial intelligence in mammography. www.nice.org.uk/guidance/mib242
Implantierbare Herzmonitore zur Erkennung von Vorhofflimmern nach kryptogenem Schlaganfall
Schlaganfälle zählen zu den weltweit häufigsten Todesursachen und Ursachen dauerhafter Beeinträchtigungen. Risikofaktoren wie Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum und ein hoher Cholesterinspiegel könnten durch geeignete Public-Health-Maßnahmen beeinflusst werden. Für Menschen, die bereits einen Schlaganfall ohne identifizierte Ursache hatten (kryptogen), bietet sich mittlerweile zusätzlich die Möglichkeit, ihre Herzaktivität mit einem implantierbaren Herzmonitor (ICM) durch Fachpersonal überwachen zu lassen. Der ICM wird unter der Brusthaut platziert und kann das Herz bis zu vier Jahre lang überwachen. Er soll eine bessere Alternative nach bereits erlittenem Schlaganfall darstellen als Standardtests, die ein Vorhofflimmern möglicherweise übersehen. Ein Team der British Medical Journal (BMJ) Technology Assessment Group aus London evaluierte daher die diagnostische Genauigkeit und klinische Wirksamkeit/Sicherheit von drei Langzeit-ICM Systeme in Patient*innen zur Erkennung von Vorhofflimmern nach einem kryptogenen Schlaganfall.
In der systematischen Übersichtsarbeit wurde versucht, drei verschiedene implantierbare Herzmonitore (BioMonitor 2-AF™, Confirm Rx™, Reveal LINQ™) hinsichtlich ihrer Diagnosegenauigkeit auf Vorhofflimmern bei Patient*innen mit kryptogenem Schlaganfall zu verglichen. Zusätzlich wurde untersucht, ob die Monitore der Standardüberwachung überlegen sind. Die Studienautor*innen identifizierten eine randomisierte kontrollierte Studie (447 Patient*innen, 6 Publikationen) zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit mit einem Vorgängermodell des Reveal LINQ-Geräts (Reveal XT). Für die Bewertung der diagnostischen Genauigkeit konnte keine Studie identifiziert werden. Des Weiteren wurden 26 Beobachtungsstudien (60 Publikationen) für das Reveal LINQ- und Reveal XT-Gerät eingeschlossen. Zur Bewertung der anderen Monitore lagen keine ausreichenden Informationen vor. Aufgrund der unzureichenden Datenlage der Studien wurden die Ergebnisse nur qualitativ narrativ diskutiert.
Die Autor*innen fanden keine Studien, die einen direkten Vergleich der drei implantierbaren Monitore bei Patient*innen mit kryptogenem Schlaganfall anstellten. Die begrenzte Evidenz deutete darauf hin, dass ein Vorhofflimmern durch den Reveal XT-Monitor zu allen Zeitpunkten eher erkannt werden konnte als mit konventioneller Überwachung (nach 36 Monaten: 19 % vs. 2,3 %). Die 26 einarmigen Beobachtungsstudien zeigten, dass die Entdeckungsraten von Vorhofflimmern sehr unterschiedlich waren. Da die meisten Fälle asymptomatisch waren, wären sie laut Autor*innen wahrscheinlich ohne einen ICM unerkannt geblieben. Gerätebedingte unerwünschte Ereignisse, wie Schmerzen und Infektionen, traten studienübergreifend weniger häufig auf. Die relative Anzahl an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war zwischen den Gruppen ähnlich (ca. 25-30 %), aber mehr Patient*innen mit implantierbaren Herzmonitoren wiesen nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf als diejenigen, die eine konventionelle Nachbeobachtung erhielten (18,6 % vs. 4,1 %, jeweils). CS
NIHR/UK 2020: Implantable cardiac monitors to detect atrial fibrillation after cryptogenic stroke: a systematic review and economic evaluation. https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/hta/hta24050#/abstract