Editorial: Klinische Covid-19-Plattform-Studien und neue Rolle von HTA
Wie bereits im Juli/August (Nr. 189/ 2020) Editorial beschrieben, birgt die Covid-19 Krise auch Chancen, gravierende Fehlentwicklungen anders zu gestalten: Eine dieser Fehlentwicklungen ist der Wildwuchs an klinischen Studien, die oft wenig aussagekräftig sind - weil an wenig definierten Patient*innenpopulationen und mit höchst unterschiedlichen Outcome-Messinstrumenten durchgeführt - und zudem intransparent berichtet werden und dadurch eine Replizierbarkeit der Ergebnisse verunmöglichen. Bei Covid-19-Studien reagierten die WHO, öffentliche Forschungsinstitutionen (NIH/ USA) in Kooperation mit den Zulassungsbehörden (EMA, FDA) rasch, indem sie Definitionen für unterschiedliche Patient*innengruppen und valide Messinstrumente für alle Covid-19-Studien vorschlugen, damit die klinischen Studien zu komplementärer und replizierbarer Evidenz werden. In den sogenannten öffentlichen Plattform-Studien kommt HTA zudem eine neue Rolle zu: jene der Zuarbeit zu „Hoffnungsträgern“ unter den Therapieoptionen.
Zwei Initiativen versuchten in den letzten Jahren einen kulturellen Wandel im Wildwuchs klinischer Studien zu forcieren: Das EQUATOR-Netzwerk von klinischen Forschungsinstitutionen, das sich als Initiative zur Förderung einer transparenten und genauen Berichterstattung von klinischen Studien formierte, um den Wert und die Zuverlässigkeit der medizinischen Forschung zu verbessern. Die COMET-Initiative, die über die Standardisierung der Verwendung von (Indikations-spezifischen) Core Outcome Sets (COS) Einheitlichkeit, Patient*innen-Relevanz und eine Reduktion der selektiven Outcome-Berichterstattung forcieren will. Unter dem enormen Druck, hinsichtlich Wirksamkeit von Therapieoptionen zu Ergebnissen zu kommen, haben die World Health Organization (WHO), das NIH (National Institute of Health), etc. genau diese frühen Schritte der Vereinheitlichung von Definitionen der Patient*innengruppen (Charakteristika zu Patient*innen mit „mild, moderate/non-severe, severe, critical“ Erkrankung) und ein Core Outcome Set for Clinical Trials on Coronavirus Disease 2019 (COS-COVID) gesetzt.
Ende März dieses Jahres liefen auf nationaler Ebene in ganz Europa Hunderte von kleinen klinischen Studien zur Erprobung potenzieller Behandlungsmöglichkeiten für SARS-CoV-2, doch mit Ausnahme der SOLIDARITY-Studie (WHO) fehlten multinationale Studien. Das Forschungsnetzwerk ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network) förderte die Idee, in Europa multinationale, mehrarmige „adaptive“ Plattformstudien zu entwickeln, um schnell Patient*innen zu rekrutieren und mehrere Behandlungsoptionen gleichzeitig zu testen. Die nun seit Frühjahr laufenden Plattform-Studien (DisCoVeRy als Ausweitung von Solidarity in Europa, Remap-Covid, Recovery/ UK) oder nun beginnenden Studien (EU-Response) orientieren sich an den WHO-Vorgaben zu definierten Patient*innenkohorten und zu validierten COS und können daher rascher zu vergleichbaren und Politik-relevanten Forschungsergebnissen führen. Die Bündelung der Kräfte ist ein Beispiel, dass eine Komplementarität aller großen europäischen COVID-19 adaptiven Plattform-Studien sichergestellt wird und die Aussagekraft steigt. Ein paar beeindruckende Daten/ Zahlen zu den Plattform-Studien, die nur durch diese verstärkte koordinierte Zusammenarbeit möglich sind: Solidarity (WHO, 12.000 hospitalisierte Patient*innen in 500 Spitälern, Rekrutierung 400 Pts. pro Woche), bislang 5 Studienarme, 2 weitere derzeit in Vorbereitung. DisCoVeRy (Tochter-Studie von Solidarity 1.000 Pts, 6 EU-Länder). Recovery (UK finanziert, Rekrutierung: 350 Pts pro Woche): derzeit 6 Studienarme. REMAP-COVID (1.981 Patient*innen mit Lungenentzündung, 263 Spitäler, in 20 Ländern), Studienarme in 8 Therapieoptionen.
Health Technology Assessment (HTA) kommt in diesem Kanon der Koordinierung eine bislang ungewohnte Rolle zu: Auf Basis von Horizon Scanning zu „Hoffnungsträgern“ in der Behandlung von Covid-19-Patient*innen berät HTA (konkret EUnetHTA) nun auch die Koordinatoren der großen Plattform-Studien zu Therapieoptionen, die in die „adaptiven“ Studienarme aufgenommen werden. Diese Koordinierung wird von ECRIN geleitet und umfasst auch eine Toolbox für den Entwurf und die Verwaltung von klinischen Studien mit adaptiven Plattformen.
Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
Referenzen:
WHO definitions of disease severity for covid-19 (2020): https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Surveillance_Case_Definition-2020.1
WHO WG on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection(2020): A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2820%2930483-7
NIH COVID-19 Treatment Guidelines (last update October 9, 2020): https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/clinical-presentation/
Jin X. et al. (2020): Core Outcome Set for Clinical Trials on Coronavirus Disease 2019 (COSCOVID). Engineering. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809920300424
Musiktherapie bei Autismus, Demenz, Depression, Schlafstörung und Schizophrenie
Bereits 1958 wurde in Wien - erstmals in Europa - die Österreichische Gesellschaft zur Förderung der Musikheilkunde gegründet. Nur ein Jahr später folgte das erste Ausbildungscurriculum Europas. Heute wird Musiktherapie als eine ausdrucksfördernde, wissenschaftlich-ku?nstlerisch-kreative und eigenständige Therapieform verstanden. Dabei kommen sowohl aktive als auch rezeptive Methoden zum Einsatz. Das AIHTA untersuchte im Zuge eines Updates von fünf Cochrane Reviews die Effektivität von Musiktherapie bei Autismus-Spektrum-Störungen, Demenz, Depression, Schlafstörung und Schizophrenie. Zudem wurde analysiert, welche musiktherapeutischen Methoden in diesen fünf Indikationen zur Anwendung kommen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Musiktherapie Patient*innen helfen kann: Die Verbesserungen betreffen physische, psychische und soziale Aspekte.
Das Update von fünf Cochrane Reviews und eine systematische Literaturrecherche identifizierten zehn randomisierte, kontrollierte Studien (mit insgesamt 1.248 Patient*innen), die die Einschlusskriterien erfüllten. Untersucht wurden hierbei die Wirksamkeit von Musiktherapie bei Autismus-Spektrum-Störungen, Demenz, Depression und Schlafstörung im Vergleich zu Standardtherapie oder keiner Therapie (z.B. Warteliste). Die Studien für Schizophrenie wurden aufgrund ihres hohen Verzerrungspotenzials ausgeschlossen. Folglich konnte diese Indikation nicht upgedatet werden.
Bei autistischen Kindern führte Musiktherapie zu einer Verbesserung der Verhaltensweisen und der sozialen Kommunikationsfähigkeit, sowie zu einer besseren Eltern-Kind-Beziehung. Bei depressiven Patient*innen konnte die Stimmung gesteigert werden und bei jenen mit Schlafstörung wurde eine Verbesserung der Schlafqualität erreicht. Ein positiver Effekt auf die Stimmung von dementen Patient*innen wurde ebenfalls nachgewiesen. Verhaltenssymptome verbesserten sich jedoch nur bei Patient*innen mit schwerem Alzheimer. Langzeiteffekte in Bezug auf Stimmung und Verhaltenssymptome konnten nicht gefunden werden. Gemischte musiktherapeutische Methoden wurden bei Demenzpatient*innen angewandt, während die Studienautor*innen bei autistischen und depressiven Patient*innen aktive Methoden einsetzten. Bei Patient*innen mit Schlafstörung hingegen wurden nur rezeptive musiktherapeutische Methoden verwendet. Es zeigte sich, dass für das Leiten von aktiven Methoden qualifizierte Musiktherapeut*innen essentiell sind. Auch kurze Studien mit niedrigen musiktherapeutischen Frequenzen führten zu patient*innenbezogenen Verbesserungen. Musiktherapie erwies sich zusammenfassend als sichere und niederschwellige Methode, physische, psychische und soziale Einschränkungen bei Patient*innen zu lindern. Sie kann als Alternative und Ergänzung zu krankheitsspezifischen Therapien gesehen werden. LG
AIHTA/ AT 2020: Effectiveness of music therapy. HTA-Projektbericht Nr.: 133. https://eprints.aihta.at/1280/.
Vitamin D3 zur Immunmodulation bei Covid-19
Derzeit sind viele Therapieansätze zur Immunmodulation bei Covid-19 in klinischer Erprobung. Dazu gehören Interferone (Interferon alpha, beta), Interleukin-6-Antagonisten (Tocilizumab, Sìltuximab), Interleukin-1-beta-Blocker (Canakinumab, ...), TNF-alpha-Inhibitor (Adalimumab, Infliximab) und viele mehr. Immunmodulatoren sollen die Schwere der Erkrankung dämpfen (oder auch vorbeugen) und eine überschießende Immunreaktion – als "Zytokin-Sturm" bekannt – verhindern. Unter den vielen Therapieansätzen befindet sich auch Vitamin D zur gezielten Immunmodulation: es wird derzeit in 35 klinischen Studien bei Covid-19, darunter einige RCTs, getestet (https://covid-nma.com/dataviz/).
Eine rezente Studie fand, dass 80% der hospitalisierten Covid-19 Patient*innen Vitamin-D-Mangel aufwiesen. Bestimmte Grunderkrankungen oder Konditionen (Diabetes, Adipositas, Herz-Kreislauferkrankungen, aber auch Alter) gehen ebenso wie andere Risikofaktoren für Covid-19 mit einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel einher. In früheren systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen zeigte sich eine starke Korrelation zwischen der Schwere der Erkrankung (Infektionen und Entzündungen der oberen und unteren Atemwege) und den Vitamin-D-Konzentrationen im Blut von Patient*innen, woraus die protektive Wirkung von Vitamin D geschlossen wurde. Der protektive Effekt war bei Konzentrationen >25 nmol/L am stärksten. Ob dieser Effekt auch bei Covid-19 nachgewiesen werden kann, ist Inhalt der laufenden - allesamt akademischen - Studien. Jedenfalls wird eine Supplementierung (bei alten Menschen) entsprechend klinischer Guidelines empfohlen. Im Idealfall wird eine Labor-kontrollierte rasche (in Zeiten der steigenden SARS-CoV-2 Zahlen) Aufsättigung empfohlen; ohne vorhandene Laborwerte wird eine tägliche Einnahme von 5000 IE als sicher angesehen und empfohlen. CW
Hernández JL. et al. (2020): Vitamin D Status in Hospitalized Patients with SARS-CoV-2 Infection. Journal of Clin Endocrinology & Metabolism, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa733
CEBM/ UK 2020: Vitamin D: a rapid review of the evidence for treatment or prevention in covid-19, https://www.cebm.net/covid-19/vitamin-d-a-rapid-review-of-the-evidence-for-treatment-or-prevention-in-covid-19/
Benskin, LL (2020): A Basic Review of the Preliminary Evidence That COVID-19 Risk and Severity Is Increased in Vitamin D Deficiency. Front. Public Health, 10 September 2020, https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00513
Home-Treatment in der Kinder- und Jugendpsychiatrie
Bei zirka 274.000 österreichischen Jugendlichen im Alter von zehn bis 18 Jahren (35,8%) wurde bereits einmal eine psychische Erkrankung diagnostiziert, die einer Behandlung bedurfte. In Österreich gibt es aber große Kapazitätsengpässe in der kinder- und jugendpsychiatrischen Versorgung - sowohl im stationären als auch niedergelassenen Bereich. 2018 wurde lediglich in zwei der neun österreichischen Bundesländer (Kärnten und Vorarlberg) die geplante Bettenmessziffer von mindestens 0,08 erreicht, während der österreichweite Bedarf an kassenärztlichen kinder- und jugendpsychiatrischen Fachärzt*innen nur zu 27,0 Prozent gedeckt war. Folglich werden manche der behandlungsbedürftigen Kinder und Jugendliche in Erwachsenenpsychiatrien behandelt. Aus diesem Grund wurden alternative Ansätze etabliert – z.B. das Home-Treatment, das eine kurz- bis mittelfristige stationsersetzende- bzw. verkürzende Behandlung zuhause für psychisch erkrankte Kinder und Jugendliche mit Indikation zur stationären Behandlung darstellt.
Ein aktueller Bericht des AIHTA untersuchte internationale Home-Treatment-Modelle in der kinder- und jugendpsychiatrischen Versorgung, deren Wirksamkeit und Sicherheit, sowie Voraussetzungen zur Implementierung unter Berücksichtigung der aktuellen Versorgungssituation in Österreich. Sechs Home-Treatment-Studien, drei davon aus Deutschland, wurden für die Analyse inkludiert. Die Wirksamkeitsanalyse ergab, dass das Home-Treatment auf lange Sicht insbesondere hinsichtlich der psychopathologischen Symptome, sowie der psychosozialen Belastung der Patient*innen und deren Anpassung einer stationären Behandlung überlegen war. Im Vergleich zu anderen institutionellen Behandlungen war Home-Treatment langfristig insbesondere bei Angststörungen oder der Verbesserung der Kooperationsfähigkeit wirksamer. Darüber hinaus konnte durch Home-Treatment eine Reduktion der stationären Aufenthaltstage und eine geringere durchschnittliche Aufenthaltsdauer erzielt werden. Jedoch benötigten bis zu 80,0 Prozent der im Home-Treatment behandelten Patient*innen nach Beendigung der Behandlung Nachbetreuungen. Hinsichtlich der Behandlungszufriedenheit der Patient*innen oder Eltern lieferte die Evidenz keine eindeutigen Präferenzen für oder gegen das Home-Treatment im Vergleich zu stationärer Behandlung.
Für eine Implementierung von Home-Treatment in die österreichischen kinder- und jugendpsychiatrischen Versorgungsstrukturen wären jedenfalls Funktionen und Verantwortlichkeiten für die Koordinierung zwischen Home-Treatment und anderen Versorgungsanbietern zu definieren und auf die bundesländerspezifische Versorgungssituation abzustimmen. Darüber hinaus müssten die Zielgruppe (Alter, Diagnose, etc.), die Therapieformen und die ausführenden Berufsgruppen genauer bestimmt werden. Sowohl für die koordinierende Funktion als auch die personelle Planung sind entsprechende Ressourcen abseits der reinen Therapiekosten notwendig. Ebenso wird die Klärung von Finanzierungsfragen (Kostenträger und Finanzierungsform), sowie möglicher notwendiger gesetzlicher Änderungen auf Länderebene empfohlen. Darüber hinaus sollte eine Begleitevaluation vorab geplant werden, um zukünftige evidenzbasierte Weiterentwicklungen im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie zu fördern. SW
AIHTA/AT 2020: Home-Treatment in der Kinder- und Jugendpsychiatrie: Eine Analyse zur Wirksamkeit und möglichen Implementierung in Österreich. HTA-Projektbericht Nr.: 129. https://eprints.aihta.at/1275/
Molekulargenetische Diagnostik der Familiäreren Hypercholesterinämie
Molekulargenetische Diagnostik (GDx) ist ein zunehmend wichtiges Instrument in der sogenannten „Präzisionsmedizin“ und personalisierten Gesundheitsvorsorge, u.a. auch im Rahmen von organisierten Screening-Programmen. Für eine strukturierte und kontrollierte Implementierung von GDx sind neben Wirksamkeit und Sicherheit auch organisatorisch-regulatorische und ethische Aspekte, sowie weitreichende ökonomische Auswirkungen zu berücksichtigen. Das AIHTA veranschaulichte in einem aktuellen Bericht die allgemeine Komplexität solcher diagnostischen Tests und systematischen Teststrategien am Beispiel der Familiären Hypercholesterinämie (FH), einer erblichen Störung des Lipidstoffwechsels.
Zahlreiche charakteristische Komponenten international empfohlener bzw. bereits implementierter Teststrategien zur Diagnose der FH wurden mittels Literatursuche identifiziert: Dazu zählen u.a. die Methode zur Identifikation sogenannter FH-Index-Patient*innen, die klinischen Kriterien zur Diagnosestellung, der Einsatz von GDx sowie Empfehlungen zu Kaskadenscreening und genetischer Beratung. Hier wurden besonders die diversen Strategien zur Identifikation und Diagnose der Index-Patient*innen hervorgehoben, welche opportunistische Ansätze oder organisierte systematische Screenings in nicht-spezialisierten (Primärversorgung) oder spezialisierten (Sekundärversorgung) Settings einschließen. In Österreich ist eine systematisch organisierte FH-Teststrategie derzeit weder formell empfohlen noch tatsächlich umgesetzt. FH-Patient*innen werden in der täglichen Praxis opportunistisch, meist in Folge eines frühzeitigen oder wiederholten kardiovaskulären Events, im Rahmen nicht FH-spezifischer Konsultationen von Hausärzt*innen oder eigeninitiativ, z.B. aufgrund einer positiven Familiengeschichte, identifiziert und diagnostiziert. Ein Kaskadenscreening von unter Risiko-stehenden Familienangehörigen ist in systematischer Form in einem FH-Registerprojekt integriert - die Diagnose erfolgt hier jedoch meist anhand klinischer Kriterien und ohne die Verwendung von GDx. Wie auch in anderen Ländern ist in Österreich eine genetische Beratung vor und nach GDx verpflichtend und muss von Fachärzt*innen für medizinische Genetik oder dem jeweiligen medizinischen Gebiet durchgeführt werden. Die besondere Bedeutung einer informativen nicht-direktiven genetischen Beratung zeigte sich auch in der ethischen Diskussion. Neben der Wahrung der Autonomie und Privatsphäre der Betroffenen, besteht ein erhöhtes Risiko für innerfamiliäre Konflikte, z.B. im Rahmen des Kaskadenscreenings von Familienangehörigen.
Das AIHTA zeigte auf, dass unabhängig von der jeweiligen FH-Teststrategie die (systematische) Implementierung von GDx eine Reihe organisatorischer Herausforderungen mit sich bringt, wie z.B. die Definition von konkreten Handlungsschritten und verantwortlichem Personal, sowie die Bereitstellung genügender und gut ausgebildeter genetischen Berater*innen und deren enge logistische Verknüpfung mit den klinischen und labortechnischen Prozessen der genetischen Diagnose. Überdies kann die organisierte Einführung von GDx zu erheblichen Kostensteigerungen führen, die deutlich über jenen des eigentlichen Tests selbst liegen. Deshalb sollte vor der Umsetzung eine gründliche Effektivitäts- und Kosten-Effektivität-Analyse durchgeführt werden. MW
AIHTA/AT 2020: Genetic Testing in the Context of Familial Hypercholesterolaemia Management: Organisational and Ethical Implications, and Economic Aspects. https://eprints.aihta.at/1281/.