Editorial: Unstatistik des Monats: Lungenkrebs-Screening rettet Leben
Die „ÄrzteZeitung“ gibt bekannt: “Lungenkrebs-Screening per Low-dose-CT rettet Leben“. Springer Medizin berichtet, CT-Screening reduziere die Lungenkrebssterblichkeit um 24 Prozent bei Männern, bei Frauen sogar um 35 Prozent. Der Standard empfiehlt: „Raucher in die Röhre schicken“, denn vor allem diese würden von der Low-Dose-Computertomografie als Früherkennungsmaßnahme profitieren. „Das wären für Österreich mehr als 1.000 gerettete Menschenleben jährlich“, erklärt APA-Science. Eine Flut von Pressemeldungen erklärt, dass nun bewiesen sei, dass Lungenkrebs-Screening Leben rette und man deshalb für die flächendeckende Einführung Milliarden ausgeben sollte.
Diese enthusiastischen Meldungen beziehen sich auf die NELSON-Studie (de Koning, The New England Journal of Medicine 2020), an der 13.195 Männer (und 2.594 Frauen) zwischen 50 und 74 Jahren teilnahmen. Alle waren derzeit oder früher einmal Raucher. Sie wurden zufällig in Gruppen aufgeteilt; die einen erhielten Screening auf Lungenkrebs mit CT (Computertomographie), die anderen nicht. Nach zehn Jahren wurde ermittelt, ob Leben gerettet wurden. Was war das Ergebnis?
Die Ergebnisse der NELSON-Studie kann man einfach verständlich machen, indem man je 1.000 Personen in der Screening- und in der Kontrollgruppe betrachtet. Sehen wir uns einmal die Männer an. Nach zehn Jahren waren 24 Männer mit der Diagnose Lungenkrebs in der Screening-Gruppe gestorben, in der Kontroll-Gruppe waren es 32. Das ist der berichtete Wert einer um 25 Prozent verringerten Sterblichkeit. Keines der genannten Medien berichtete jedoch, dass in der Kontrollgruppe insgesamt 130 Personen starben und in der Screening-Gruppe 132 (in der Zusammenfassung der NELSON-Studie wird das auch nicht erwähnt). Im Klartext heißt das, insgesamt wurde kein Leben gerettet. In der Screening-Gruppe starben zwar weniger Menschen mit der Diagnose Lungenkrebs, dafür mehr mit einer anderen Krebsdiagnose. Insgesamt gab es keinen Unterschied. Die Anzahl der Menschen, die an Krebs (einschließlich Lungenkrebs) verstorben sind, ist die zuverlässigere Größe, genau wie die Gesamtsterblichkeit. Die spezifische Todesursache ist oft schwer festzustellen, beispielsweise wenn eine Person gleichzeitig Krebs in mehreren Organen hat. Die Autoren der NELSON-Studie berichten selbst, dass die Experten bei der Beurteilung, ob die Todesursache Lungenkrebs war, nur in 86 Prozent der Fälle übereinstimmten. Unter den Männern, die sich einem Lungenkrebs-Screening mit CT unterzogen hatten, starben genauso viele an Krebs (einschließlich Lungenkrebs) wie unter jenen ohne Screening. Weder in der Krebssterblichkeit noch in der Gesamtsterblichkeit hat die NELSON Studie einen signifikanten Unterschied gefunden.
Ehrliche Berichterstattung sollte auch Gesamtsterblichkeit erwähnen
Wie würde eine ehrliche Berichterstattung aussehen? Etwa so: „Die NELSON-Studie zeigte, dass von je 1.000 Männern in der Screening-Gruppe acht weniger mit der Diagnose Lungenkrebs verstorben sind (von 32 auf 24). Dafür starben in der Screening-Gruppe mehr Personen mit einer anderen Krebsdiagnose, und auch die Gesamtsterblichkeit war gleich. Es gibt keinen Beleg, dass Lungenkrebs-Screening Leben rettet.“
Die derzeit gefeierte NELSON-Studie ist nur eine Episode in einer langen Geschichte der Irreführung der Öffentlichkeit über den Nutzen von Krebs-Screening. Es ist bis heute kein einziges Krebs-Screening bekannt, das die Krebssterblichkeit (alle Krebse) oder die Gesamtsterblichkeit reduziert (V. Prasad, British Medical Journal, 2016, 352). Ein flächendeckendes Lungenkrebs-Screening würde jährlich Milliarden kosten, die man an anderer Stelle braucht. Schlimmer noch: Diese Investition würde den Patienten nichts nützen. Vorsorge hilft, Früherkennung kaum. Wenn man bereits in den Schulen junge Menschen risikokompetent machen würde, so dass sie verstehen, wie sie später zum Rauchen verführt werden, würde das wirklich Leben retten. Bildung ist die beste Vorsorge. Aber dafür wird kaum Geld bereitgestellt.
Prof. Dr. Gerd Gigerenzer, Direktor am Harding-Zentrum für Risikokompetenz
Abdruck mit Erlaubnis des Autors: http://www.rwi-essen.de/unstatistik/100/
PMD-200™: Neues Gerät für das Schmerzmonitoring
Exaktes Schmerzmonitoring stellt eine große Herausforderung dar: Denn viele anerkannte Messgrößen, wie die Numerische Rating-Skala oder die Visuelle Analogskala, sind subjektiv - d.h. Patient*innen sind gezwungen ihre Empfindungen zu beschreiben. Problematisch wird das v.a. bei einer Sedierung – dann stehen diese Arten von Messungen plötzlich nicht mehr zur Verfügung. Hier setzt der PMD-200™ an: Er misst mehrere physiologische Parameter und übersetzt sie in einen sogenannten Nozizeptionsebenen-Index (NoL-Index, Wert 0-100), der die physiologische Reaktion einer Person auf den Schmerz widerspiegeln soll. Mehrere klinische Studien halten den NoL-Index hinsichtlich des Schmerzmonitorings von sedierten Patient*innen für vielversprechend. Zu bedenken ist allerdings, dass es noch keinen „Goldstandard“ für die Messung nozizeptiver Schmerzen gibt. Darüber hinaus fehlen öffentlich einsehbare Kosten zum PMD-200™ sowie Evidenz in Form von RCTs, die den klinischen Nutzen des Geräts klar belegen.
2016-2017 wurden in Kanada mehr als 480.000 stationäre Operationen durchgeführt: Vom PMD-200™, der seit August 2017 in Kanada zugelassen ist, erwartet man v.a. die Über- oder Unterversorgung mit Opioid-Analgetika während der perioperativen Phase zu verhindern. Dies soll über die Fingersonde des Geräts sichergestellt werden, die Signale von vier verschiedenen Sensoren empfängt und an einen bettseitigen Monitor überträgt. Diese Sensoren überwachen kontinuierlich die Herzfrequenz, die Herzfrequenzvariabilität, die Plethysmograph-Wellenamplitude, den Hautleitwert, die Hauttemperatur und Hauttemperaturschwankungen. Grundsätzlich könnte das Gerät indirekte Kosteneinsparungen bewirken – v.a. bei geringerer postoperativer Nachsorge aufgrund geringerer Schmerzen sowie weniger Verabreichung von Opiod-Analgetika. Zu diesen etwaigen Kosteneinsparungen liegen derzeit allerdings keine Belege vor. Auch die Gesamtkosten (Anschaffung, Schulung des Personals) gestalten sich intransparent.
Es wurde eine einzige, prospektive Beobachtungsstudie mit 26 Patient*innen (Mittellinien-Laparotomie) identifiziert, bei der das PMD-200™ zum Monitoring der Patient*innen eingesetzt wurde. Zusätzlich wurden Herzfrequenz sowie mittlerer arterieller Druck beobachtet und der bispektrale Index (BIS) verwendet. Laut Studie konnte der PMD-200™ besser zwischen schädlichen und nicht schädlichen Stimuli unterscheiden als die anderen Messungen. Aktuell läuft ein RCT, in dem das Gerät zur intraoperativen Überwachung des NoL-Indexes bei 28 PatientInnen eingesetzt wird. Generell müssen die klinischen Vorteile eines genauen Monitorings nozizeptiver Schmerzen in randomisierten, kontrollierten Studien noch eindeutig nachgewiesen werden. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 fand sieben randomisierte, kontrollierte Studien zum Nozizeptions-Monitoring während der Anästhesie: Laut dieser Metaanalyse ist die Verwendung von Nozizeptions-Überwachungsgeräten mit signifikant weniger Bewegungsereignissen, einem nicht signifikanten Trend zur Reduzierung der intraoperativ verabreichten Opioide und der Emergenzzeit verbunden. Die Ergebnisse waren jedoch hinsichtlich der Auswirkungen auf hämodynamische Ereignisse, postoperative Schmerzen und den Opioidverbrauch uneindeutig. OS
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) / CA 2019: New Monitoring Device for Measuring Patients’ Physiological Responses to Pain. Health Technology Update - Issue 25. https://www.cadth.ca/health-technology-update-issue-25-0
Versorgungsforschung in der Onkologie: Anti-PD-1/PD-L1 Therapie bei NSCLC im Versorgungsalltag
Die Ergebnisse von RCTs sind nicht immer auf den klinischen Alltag in der Patientenversorgung übertragbar. Aus diesem Grund werden zunehmend Daten aus der Routineversorgung herangezogen, um die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien unter Alltagsbedingungen zu evaluieren. Da bisher keine Evaluierung der Immuntherapie (Anti-PD-1/PD-L1 Therapie) im Versorgungsalltag in Österreich vorlag, wurde eine retrospektive Pilotstudie in sechs österreichischen Krankenhäusern zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anti-PD-1/PDL1-Monotherapie bei Patienten mit NSCLC unter Verwendung von Routinedaten durchgeführt.
Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) macht mehr als 85 % aller Lungenkrebserkrankungen aus. Abhängig vom Tumorstadium, der Histologie, den molekularen Eigenschaften, dem allgemeinen Gesundheitszustand und den Präferenzen der Patient*innen, gehören Operation, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie allein oder in Kombination zu den Behandlungsoptionen des NSCLC. In den letzten Jahren wurden neben der zielgerichteten molekularen Therapie auch die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-1/PD-L1 Therapie) entwickelt. Nivolumab und Pembrolizumab (PD-1-Inhibitoren) und Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) sind monoklonale Antikörper, welche bereits zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zugelassen sind und eingesetzt werden. Da die Ergebnisse aus RCTs sind nicht immer auf den klinischen Alltag übertragbar sind, werden Daten aus der Routineversorgung herangezogen, um die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien unter Alltagsbedingungen zu evaluieren: Dementsprechend wurde eine multizentrische, retrospektive Beobachtungsstudie in sechs österreichischen Krankenhäusern (Steiermark und Tirol) zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anti-PD-1/PDL1-Monotherapie bei Patient*innen mit NSCLC durchgeführt.
Es wurden alle erwachsenen Patient*innen mit NSCLC, die zwischen Jänner 2017 und Juni 2018 in den teilnehmenden Krankenhäusern eine Anti-PD-1/PD-L1-Monotherapie mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab erhielten, eingeschlossen. Die Datenerfassung wurde auf der Grundlage eines vorgegebenen Datensammlungsformulars (CRF) durchgeführt. Alle benötigten Daten wurden aus den verfügbaren elektronischen Krankenakten des jeweiligen Krankenhauses extrahiert und gesammelt. Für die Auswertungen zur Wirksamkeit (u.a. Ansprechrate, Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben) und zur Sicherheit (Grad 3 und 4 Nebenwirkungen) wurden ausschließlich pseudonymisierte Daten verwendet. Insgesamt wurden 103 Patient*innen analysiert, 42 Patient*innen mit Pembrolizumab-Monotherapie als Erstlinientherapie, 47 Patient*innen mit Anti-PD-1/PD-L1-Monotherapie in der zweiten Linie und 14 Patient*innen mit Anti-PD-1/PD-L1 Monotherapie in der dritten (oder weiteren) Linie.
Zusammenfassend zeigt die retrospektive Pilotstudie klinisch relevante Ergebnisse bezüglich der Verwendung der Immuntherapie in der täglichen Versorgungspraxis im Krankenhaus und unterstreicht die Notwendigkeit von Real World Daten zur Darstellung der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien. Größere (prospektive) Real World Studien sind erforderlich, um zum besseren Verständnis der Wirksamkeit der Immuntherapie im Versorgungsalltag beizutragen und um ergänzend zu den Ergebnissen aus den randomisierten kontrollierten Studien, die Versorgung der Patient*innen, die von einer Immuntherapie am meisten profitieren, zu gewährleisten. SGG, CW
LBI-HTA/AIHTA/ AT 2020: Health Services Research in Oncology Part III: Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Real-World Practice. Report verfügbar nach Publikation in Journal unter http://eprints.aihta.at/
Versorgungsforschung in der Onkologie: (Zielgerichtete) Krebstherapien und deren Einsatz in österreichischen Spitälern
In Österreich werden „neue“ Krebstherapien oftmals sehr schnell und breit nach Europäischer Zulassung eingesetzt. Zusätzlich kam es in den vergangenen Jahren zu einer Zunahme an beschleunigten Zulassungsverfahren. Dies führt in einigen Fällen zu einem rascheren Einsatz unter zunehmenden Unsicherheiten hinsichtlich des klinischen Nutzens. Da diese Entwicklung auch mit immer höheren Kosten verbunden ist, wächst auch die internationale Kritik - nicht nur von Seiten der Kostenträger und von HTA-Instituten, sondern auch von Krebsgesellschaften, unter anderem der European Society for Medical Oncology (ESMO). Diese entwickelte ein Instrument – Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS) – für die Bewertung des klinischen Nutzens von onkologischen Therapien, welches einen Schwellenwert für einen relevanten klinischen Nutzen (“meaningful clinical benefit”) definiert. Aktuelle Studien konnten jedoch zeigen, dass die Mehrheit der rezenten Krebsstudien, einschließlich der Zulassungsstudien, diesen Schwellenwert nicht erreichen. Daher besteht ein hoher Bedarf an Datenanalysen aus dem klinischen Alltag, um eine effiziente Ressourcenallokation zu gewährleisten.
Eine retrospektive Studie des LBI-HTA untersuchte den Einsatz von kürzlich zugelassenen Krebstherapien unter dem Aspekt des klinischen Nutzens ermittelt durch die ESMO-MCBS Skala. Weiters war es das Ziel der Studie, die Anwendung monoklonaler Antikörper in österreichischen Spitälern zu ermitteln. Letztlich wurde insbesondere der Einsatz unterschiedlicher Therapieoptionen und deren Kombinationen („Therapiemix“) bei Brustkrebspatientinnen analysiert. Für diese retrospektiven Analysen wurden vom Hauptverband der Sozialversicherungsträger (jetzt Dachverband der Sozialversicherungsträger) Abrechnungsdaten für die Jahre 2012 bis 2016 zur Verfügung gestellt. Da die Analysen quellbezogen waren, basierend auf dem Wohnort der Personen, können keine definitiven Rückschlüsse auf den tatsächlichen Behandlungsort gezogen werden. Weiters standen ausschließlich stationäre Daten zur Verfügung, daher können keine Aussagen über den ambulanten und den niedergelassenen Versorgungsbereich getroffen werden.
Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Mehrheit der kürzlich zugelassenen Krebstherapien den Schwellenwert für einen relevanten klinischen Nutzen nicht erreichen. Ein Bruchteil dieser ist auch im österreichischen Leistungskatalog abgebildet, jedoch werden in österreichischen Spitälern zumeist lang etablierte Krebstherapien (z.B.: Chemotherapien) angewendet. Hinsichtlich der Behandlung mit einer zielgerichteten Krebstherapie – monoklonalen Antikörper – konnten 18 Therapien im österreichischen Krankenhausleistungskatalog (einschließlich 2016) identifiziert werden. Insgesamt wurden zwischen 2012 und 2016 25.109 Patient*innen mit einer monoklonalen Antikörper basierten Therapie behandelt, wobei am häufigsten die nachfolgenden vier Antikörper eingesetzt wurden: Bevacizumab, Cetuximab, Trastuzumab und Rituximab. Die Untersuchung des „Therapiemix“ schloss 22.121 Brustkrebspatientinnen ein, wovon mehr als 80% diagnostisch oder radiologisch untersucht und einer Operation unterzogen wurden. Heterogene Ergebnisse innerhalb von Österreich konnten bei verschiedenen Therapiekombinationen beobachtet werden. Diese müssen jedoch unter Berücksichtigung unterschiedlicher bestehender Erstattungsvereinbarungen von regionalen Krankenversicherungen und Krankenanstaltenträgern interpretiert werden. Zusätzlich müssen auch die fehlenden Daten des ambulanten und niedergelassenen Bereiches berücksichtigt werden.
Untersuchungen von Routinedaten könnten zukünftig evidenzbasierte Entscheidungen unterstützen, indem sie in Fällen eines unsicheren klinischen Nutzens, die tatsächliche Wirksamkeit und Sicherheit in der Routineversorgung untersuchen. Hierzu wäre eine vollständige Datenbasis von Bedeutung, welche sowohl den stationären, den niedergelassenen als auch den ambulanten Versorgungsbereich abdeckt. NG
LBI-HTA/ AIHTA/ AT 2020: Health Services Research in Oncology – Part II (Targeted) Cancer therapies and treatment regimens. Decision Support Document No. 128. Demnächst verfügbar unter http://eprints.aihta.at
Versorgungsforschung in der Onkologie: Versorgung am Lebensende (End-of-Life Care)
In vielen Ländern werden regelmäßig Daten zum realen Krankenversorgungsgeschehen erstellt und veröffentlicht. Diese können Hinweise zur Qualität der Versorgung und zur Entwicklung von Strategiemaßnahmen im Gesundheitssystem liefern. Im Bereich der Onkologie sind es unter anderem Indikatoren zur Versorgung am Lebensende, die hier einen ersten Einblick geben. Eine systematische Erhebung und Veröffentlichung wie in anderen Ländern gibt es in Österreich aktuell nicht. Eine Arbeit aus Niederösterreich lieferte erste Erkenntnisse. Eine Analyse der Versorgung am Lebensende basiert auf Daten aus ganz Österreich.
Für die Untersuchung der Versorgung am Lebensende wurden vom Hauptverband der Sozialversicherungsträger (jetzt Dachverband der Sozialversicherungsträger) sowohl Abrechnungsdaten als auch ein etwaiges Todesdatum für die Jahre 2012 bis 2016 zur Verfügung gestellt. Im Beobachtungszeitraum wurden 283.228 Personen mit Krebsdiagnosen stationär in ein landesgesundheitsfondsfinanziertes Krankenhaus aufgenommen. Davon sind rund 29% (80.818) Personen verstorben. Der Anteil der intramural, also während eines Krankenhausaufenthalts, Verstorbenen an allen Verstorbenen lag bei rund 61%. Dieser Anteil war, mit Ausnahme von Wien, welches im Bundeslandvergleich sehr hohe Werte aufwies, in den Bundesländern ähnlich. Österreichweit homogene Werte konnten jedoch hinsichtlich der verstorbenen Personen, welche zwei Tage vor ihrem Tod stationär in ein Krankenhaus aufgenommen worden waren, beobachtet werden (rund 13%). Betrachtet man den Anteil der Personen deren letzter Krankenhausaufenthalt vor dem Tod auf einer Palliativstation stattgefunden hat, zeigen sich in den Bundesländern teilweise recht unterschiedliche Werte. Bei der Analyse von speziellen Behandlungen (Strahlentherapie, Chemotherapie und monoklonale Antikörper) innerhalb von 30 Tagen vor dem Tod zeigt sich nur eine geringfügige Variabilität.
Neben den Einschränkungen, denen Sekundärdatenanalysen naturgemäß unterliegen, sind hier insbesondere das Fehlen von Daten aus dem spitalsambulanten Bereich sowie das Fehlen der Todesursachen als Limitationen zu berücksichtigen. Das Fehlen einer standardisierten Diagnosedokumentation im niedergelassenen Bereich führte zu einer Unterschätzung der Fallzahlen, da nur Personen berücksichtigt werden konnten, welche im Bobachtungszeitraum einen stationären Krankenhausaufenthalt mit Krebsdiagnose hatten. Eingedenk dieser Limitationen ist festzustellen, dass der Anteil der intramural Verstorbenen in den Bundesländern weitgehend homogen ist, im internationalen Vergleich jedoch hoch erscheint. Der Anteil der auf Palliativstationen Versorgten weist eine hohe Variabilität auf und scheint im internationalen Kontext tendenziell in geringem Ausmaß und eher spät in Anspruch genommen zu werden.
Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass die derzeit vorhandenen Datengrundlagen für die Erreichung des Ziels fünf „solide Datengrundlagen“ des nationalen Krebsrahmenprogramms nicht ausreichend sind. Eine Verbesserung mit breitem Zugang für wissenschaftliche Institutionen zur Intensivierung der Versorgungsforschung ist anzustreben. NG/MR
LBI-HTA/ AIHTA/AT 2020: Versorgungsforschung Onkologie (Teil 1): Versorgung am Lebensende (End-of-Life Care). HTA Projektbericht Nr.: 127. Demnächst verfügbar unter http://eprints.aihta.at