Editorial: Belgischer HTA Bericht analysiert Aufwand und Ergebnis von Onkologika in 12 Tumorerkrankungen (2004 – 2017)
Kostenintensive Onkologika bringen vor allem Spitalsbudgets an ihre Grenzen. Eine Analyse des belgischen HTA-Instituts KCE (Belgian Health Knowledge Center) widmete sich mit großer Akribie der Frage zum Nutzen des riesigen Aufwandes. Dazu wurden Daten des belgischen Krebsregisters mit Erstattungsdaten der Krankenversicherungen verlinkt und für zwölf Krebserkrankungen nach Tumorstadien ausgewertet. Vor allem in späten Erkrankungsstadien zeigten sich für einige der untersuchten Tumorerkrankungen – trotz enormen Aufwands – keine oder marginale Lebenszeitgewinne im untersuchten Zeitraum von 2004 bis 2017.
Das 1.500-seitige „Werk“ ist nicht nur aufgrund der Seitenzahl (350 Seiten Bericht plus 1.150 Seiten Appendix) und der Dichte der Informationen beeindruckend, sondern auch aufgrund des Detaillierungsgrades, der Datenpräsentationen und der Nachvollziehbarkeit der Datenanalysen. Die Ergebnisse zeigen, dass sich in einigen Tumorerkrankungen, insb. bei Blutkrebsindikationen (bei chronisch myeloischer Leukämie/CML, multiplem Myelom/ MM, Non-Hodgin Lyphom/ NHL), aber auch bei soliden Tumoren (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs/NSCLC, Prostatakarzinom/ PCa, Nierenzellkarzinom/ RCC, Melanom) bei gleichzeitiger Vervielfältigung der Kosten bessere klinische Outcomes abbilden lassen. Einige Beispiele:
Beim MM stieg die 3-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 56,4 % im Jahr 2004 auf 67,4 % in 2017. Die durchschnittliche Überlebenszeit wuchs von 3,7 Jahren auf 5 Jahre. Die durchschnittlichen Kosten je Therapie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose) verzehnfachten sich von etwa € 5.300 (2004) auf € 59.200 (2017), was vornehmlich durch Lenalidomde und Bortezomib zu erklären ist. Anmerkung: hier ist die CAR-T Zelltherapie noch nicht berücksichtigt.
Beim NSCLC – Stadium IV - stieg die 3-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 5,6% im Jahr 2004 auf 15,5% im Jahr 2017, während die durchschnittliche Überlebenszeit konstant bei 0,5-0,6 Jahren blieb. Eine Differenzierung nach EGFR oder ALK Status war datentechnisch nicht möglich. Die durchschnittlichen Kosten je Therapie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose) versiebenfachten sich von etwa € 5.000 (2006) auf € 35.000 (2017). Die Gesamtausgaben wuchsen von € 40 Mio. (2010) auf € 120 Mio. (2017), was vornehmlich durch die Immuntherapeutika Nivolumab und Pembrolizumab zu erklären ist.
Anders stellt es sich bei weiteren soliden Tumoren – in späten Erkrankungsstadien– dar. Bei Brustkrebs/BCa, Kolonkarzinom/CRC, Hals- und Kopftumoren/H&N, Mesotheliom lassen sich trotz enormen Aufwands keine oder kaum Veränderungen erkennen. Einige Beispiele:
Beim CRC (Stadium IV) stieg die 3-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 21,5% im Jahr auf 28,2% im Jahr 2017. Die durchschnittliche Überlebenszeit wuchs von 1,3 auf 1,6 Jahre. Die durchschnittlichen Kosten je Therapie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose) waren € 10.600 in 2004 und verdoppelten sich in kurzer Zeit nach Zulassung von Bevacizumab auf € 20.100. Die Gesamtausgaben für CRC wuchsen von € 6,6 Mio. (2004) auf € 56 Mio. (2016), auch wegen der Anzahl der behandelten Patient*innen.
Beim MammaCa (Stadium IV) stieg die 4-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 47,2% im Jahr 2014 auf 51,2% im Jahr 2017. Die durchschnittlichen Kosten je Therapie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose) waren € 11.000 (bis 2014) und verdoppelten sich bis 2017 auf € 25.000. Die Gesamtausgaben wuchsen von € 4,1 Mio. (2004) auf € 16 Mio. (2017), was bis zum Ende des Patentschutzes von Trastuzumab, vornehmlich auf diesen Wirkstoff, später auf Pertuzumab zurückgeführt werden kann.
Der unangemessene Einsatz von systemischer Therapie in den letzten Wochen vor dem Ableben ist seit einiger Zeit Inhalt von Analysen (so auch des AIHTA 2020). Der belgische Bericht zeigt etwa auch auf, dass zwischen 11,6% (Mesotheliom) und 46,3% (chronisch myeloischer Leukämie) der Patient*innen im letzten Lebensmonat und zwischen 1,9% und 16,9% in der letzten Lebenswoche noch systemische Therapien erhalten. Dass dieser unangemessene Einsatz aggressiver Therapien am Lebensende auch in Belgien aber abnimmt, zeigt sich an entsprechenden Vergleichsdaten zwischen 2004 und 2018.
Ein Fazit zum Schluss: Derartige Analysen sind nur möglich, weil es in Belgien nationale Krebsregister gibt, die mit Sozialversicherungsdaten zu Kosten und Ausgaben verlinkt wurden; all das ist in Österreich nicht möglich, da es keine zentrale Dokumentation gibt und damit eine kritische Reflexion von Aufwand und Nutzen unmöglich ist.
Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
KCE/ BE 2021: Benefits and Costs of Innovative Oncology Drugs in Belgium, KCE Report 343: July 2021. https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/KCE_343_Innovative_oncology_drugs_in_Belgium_Report.pdf + https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/KCE_343S_Innovative_oncology_drugs_in_Belgium_Supplement.pdf
AIHTA/ AT 2020/21: Robausch et al. Cancer Care near the End-Of-Life in Austria: a retrospective Data-Analysis, European Journal of Cancer Care, 07 February 2021, https://doi.org/10.1111/ecc.13423
Versorgungsforschung in der Onkologie: Immuntherapie bei NSCLC
In den letzten Jahren wurden die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickelt. Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die sich u. a. gegen PD-1 und PD-L1 (als Immuncheckpoint wirkenden Proteine) richten. Zur Therapie von NSCLC sind Nivolumab und Pembrolizumab (PD-1-Inhibitoren) und Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) zugelassen. Eine retrospektive Studie des AIHTA zur Versorgung mit PD-1 und PD-L1 Inhibitoren bei NSCLC in der klinischen Praxis verglich die Patientencharakteristika und Ergebnisse mit jenen aus den klinischen Zulassungsstudien.
Die randomisierte kontrollierte klinische Studie gilt als Goldstandard, um kausale Beziehungen zwischen Behandlung und Outcome zu untersuchen, jedoch sind die Ergebnisse dieser Studien nicht immer auf den klinischen Alltag in der Patient*innenversorgung übertragbar. Aus diesem Grund werden zunehmend Daten aus der Routineversorgung herangezogen, um die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien unter Alltagsbedingungen zu evaluieren. Da bisher keine Evaluierung der Immuntherapie im Versorgungsalltag in Österreich vorlag, wurde eine retrospektive Studie in sechs österreichischen Krankenhäusern zur Anti-PD-1/PDL1-Monotherapie bei Patient*innenen mit NSCLC unter Verwendung von Routinedaten durchgeführt. Die Versorgungsdaten wurden mit den klinischen Ergebnissen aus den Zulassungsstudien verglichen.
Sowohl in der Erstlinientherapie (mit Pembrolizumab) wie auch in Zweitlinientherapie (mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab) waren die Patient*innen in der Praxis etwas älter und es wurden auch Patient*innen mit ECOG Performance Status größer-gleich 2 behandelt. In der Matched-Pair-Analyse wurde Patient*innen mit einer historischen Korte verglichen: Patient*innen mit Erstlinientherapie mit Pembrolizumab (Kohorte 1) wurden mit Patient*innen mit einer platinhaltigen Erstlinientherapie und Patient*innen mit Zweitlinientherapie (mit Nivolumab, Pembrolizumab oder Atezolizumab) (Kohorte 2) wurden mit Patient*innen mit einer taxanhaltigen Therapie verglichen. Für Kohorte 1, betrug das mediane Gesamtüberleben in der Pembrolizumab-Gruppe 15,21 Monaten (95 % CI 7,56 bis 20,44) versus 9,81 Monaten (95 % CI 7,79 bis 11,60) für die historische Kohorte mit einer Platintherapie. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,22 Monate (95 % CI 2,53 bis 17,61) für Kohorte 1 und 4,87 Monate (95 % CI 3,94-6,01) für die Gruppe mit einer Platintherapie (p=0,14). Für Kohorte 2 zeigte die Matched-Pair-Analyse ein medianes Gesamtüberleben von 20,34 Monaten (95 % CI 6,87-26,18) für die Anti-PD-1/PD-L1-Monotherapie im Vergleich zu 5,40 Monaten (95 % CI 3,15-11,66) für die historische Kohorte mit einer Taxantherapie (p=0,18). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,60 Monate (95 % CI 1,91 bis 20,34) für die Kohorte
2 und 3,05 Monate (95 % CI 1,97-5,78) für die Gruppe mit Taxantherapie (p=0,36). Vor allem für die Zweitlinientherapie mit einer Immuntherapie konnte eine höhere objektive Ansprechrate und ein etwas längeres medianes Gesamtüberleben im Vergleich zu den klinischen Studien sowie ein vergleichbares medianes progressionsfreies Überleben gezeigt werden. Im Gegensatz dazu konnten die Ergebnisse aus zulassungsrelevanten klinischen Studien für die Erstlinientherapie mit Pembrolizumab Monotherapie nicht bestätigt werden. Das mediane Gesamtüberleben von 16,9 Monaten lag deutlich unter den 26,3 Monaten aus der randomisierten kontrollierten Studie. SGG/ CW
AIHTA/ AT 2020/21: Versorgungsforschung in der Onkologie: Anti-PD-1/PD-L1-Therapie bei Patient*innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) - Ergebnisse aus dem Versorgungsalltag. HTA Projektbericht Nr. 126: https://eprints.aihta.at/1227
Versorgungsforschung in der Onkologie: Nivolumab bei Melanom
In den letzten Jahren wurden die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren entwickelt. Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die sich u. a. gegen PD-1 und PD-L1 (als Immuncheckpoint wirkenden Proteine) richten. Zur Therapie von bösartigen Melanomen ist u.a. Nivolumab (Nivo) als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Ipilimumab (Ipi) für Patient*innen mit fortgeschrittenem malignem Melanom und als adjuvante Therapie bei Patient*innen mit metastasiertem Hochrisiko-Melanom zugelassen. Ein systematischer Review des AIHTA von Studien aus dem Versorgungsalltag verglich die Patient*innencharakteristika und Ergebnisse mit jenen aus den klinischen Zulassungsstudien.
Im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche wurden aus 614 Referenzen zehn Versorgungsstudien mit insgesamt 1.425 Patient*innen in den Systematischen Review eingeschlossen und bewertet. Zwei Studien konnten zu Nivo als Monotherapie in der Erstlinientherapie, zwei weitere Studien zu Nivo als Monotherapie in der Erst- und Zweitlinienanwendung gefunden werden; drei Studien konnten zu Nivo plus Ipi als Kombinationstherapie in der Erstlinienanwendung und vier Studien zu dieser Kombinationstherapie in Erst- und Zweitlinie eingeschlossen werden. Hingegen wurde keine Studie für die adjuvante Anwendung identifiziert. Es handelte sich dabei ausschließlich um unkontrollierte Beobachtungsstudien. In einem weiteren Schritt wurde, differenziert nach Therapielinien, die Evidenz aus Versorgungsstudien mit der Evidenz der Zulassungsstudien verglichen, um zu beurteilen, ob und in wie weit sich Ergebnisse der RCTs auch in der realen klinischen Anwendung widerspiegeln.
Im Vergleich der Patient*innencharakteristika zeigte sich, dass an den klinischen Studien ausschließlich erwachsene Patient*innen (ab 18 Jahren) in einem guten Allgemeinzustand, mit einer histologisch bestätigten und messbaren Erkrankung gemäß RECIST und verfügbarem Tumorgewebe teilnahmen. Patient*innen mit einem schlechteren Leistungsstatus bei einem ECOG PS größer-gleich 2, mit aktiven oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, bekannter HIV Infektion oder AIDS sowie unter systemischer Therapie wurden ausgeschlossen. In den Versorgungsstudien waren die Patient*innen im Schnitt älter sowie in einem fortgeschrittenen metastasierten Stadium mit hoher Krankheitslast. Es wurden auch Patient*innen mit aktiven Hirnmetastasen, klinischer Krankheitsprogression, mukosalem, akralem und okulärem Melanom, unbekanntem Primärtumor, Metastasen an mehreren Organen, einem ECOG größer-gleich 2 und anderen schlechten prognostischen Faktoren eingeschlossen. Im Vergleich der klinischen Ergebnisse zeigten die Versorgungsstudien unter Routinebedingungen teils niedrigere Ansprechraten, geringeres Gesamt- und progressionsfreies Überleben als die zulassungsrelevanten RCTs. Allerdings zeigte sich deutlich, dass eine Anwendung von Nivo sowohl in der Mono- als auch in der Kombination mit Ipi in der Erstlinie mit einem besseren Outcome assoziiert ist und dass bei einer Anwendung in Zweit- oder Folgelinie die Ergebnisse von der Art der Vortherapie und von weiteren prognostischen Faktoren wie dem BRAF-Mutationsstatus abhängen. CW
AIHTA/ AT 2021: Versorgungsforschung in der Onkologie: Nivolumab beim malignen Melanom: Kontrastierung der Evidenz aus den Zulassungsstudien mit der Real World Evidenz (RWE): Systematischer Review. AIHTA Projektbericht Nr.: 140: https://eprints.aihta.at/1341/.
DNA-Stuhltest zur Früherkennung von Darmkrebs – Update der Evidenz
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart. Die Früherkennung von CRC ist deshalb wesentlich, um die Behandlung zu optimieren und die gesamte Krankheitslast zu verringern. Neben dem Goldstandard, der Koloskopie, gibt es auch nicht-invasive Tests wie etwa fäkal immunchemische Tests (FIT), die derzeit in europäischen Ländern zum Einsatz kommen. Das Austrian Institute für Health Technology Assessment (AIHTA) bearbeitete im Zuge eines Berichts u.a. die Frage, ob die Verwendung eines neuartigen DNA-Stuhltests (Cologuard®, ColoAlert®) mit einem zusätzlichen klinischen Nutzen einhergeht. Das Fazit: Derzeit liegt unzureichende (direkte) Evidenz zum populationsbezogenen Nutzen dieser Tests vor.
Um die derzeitige Evidenz von DNA-Stuhltests zu überprüfen wurde ein Update der Evidenz eines EUnetHTA Berichts (2019) hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit und der Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt: Die derzeit verfügbare Evidenz besteht aus fünf Beobachtungsstudien zur diagnostischen Testgenauigkeit. Daher gibt es derzeit keine direkte Evidenz zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit des untersuchten Screening-Instruments. Indirekte Evidenz aus dem EUnetHTA-Bericht 2019 (entscheidungsanalytisches Markov-Modell) deutet darauf hin, dass die 10-jährliche Koloskopie – im Vergleich zu anderen Teststrategien (Cologuard®: 3-jährlich; ColoAlert®: 3-jährlich; FIT: 2-jährlich) – die wirksamste Strategie ist (allerdings mit der größten Belastung für die gescreenten Individuen).
In der Modellierungen 2019 (basierend auf einer Screening-Kohorte von 1.000 Personen und diagnostischen Testgenauigkeitsdaten aus klinischen Studien und österreichspezifischen Annahmen) schnitt einer der DNA-Stuhltests (ColoAlert®) unter den verfügbaren diagnostischen Tests am schlechtesten ab. Grundsätzlich ist aber bei einer Entscheidung zugunsten einer Screening-Strategien letztlich eine Abwägung erforderlich, wie viel zusätzliche Belastung (durch Koloskopien) man für ein gewonnenes Lebensjahr (engl. life years gained/LYG) bzw. eine Abwendung eines zusätzlichen Darmkrebs-Todesfall in Kauf nehmen möchte (Teststrategien LYG: 10-jährlichen Koloskopie: 394; Cologuard®: 385; FIT: 365; ColoAlert®: 358). Die Teststrategie bestehend aus der 10-jährlichen Koloskopie konnte die meisten Darmkrebs-bedingten Todesfälle verhindern (31 durch Koloskopie, 30 durch Cologuard®, 28 durch FIT und 27 durch ColoAlert®). Die Anzahl der Koloskopien war dagegen mit einer 2-jährlichen FIT-Teststrategie am geringsten (904 mit FIT, 1.053 mit ColoAlert®, 1.292 mit Cologuard® und 2.777 mit Koloskopie). Die Daten zur diagnostischen Genauigkeit der Tests deuten übereinstimmend darauf hin, dass die Sensitivität von DNA-Stuhltests in einer durchschnittlichen Screening-Population höher ist als die von FIT. Die Spezifität ist dagegen bei DNA-Stuhltests (im Vergleich zu FIT) niedriger. Die Qualität der Evidenz war heterogen: Während sie im Falle von Cologuard® als moderat einzustufen ist, gibt es hohe Unsicherheit (sehr niedrige Qualität der Evidenz) der Testgenauigkeitsdaten des ColoAlert® Tests.
Es ist ausreichend darauf hinzuweisen, dass einerseits randomisierte Kontrollstudien wünschenswert sind, um einen eindeutigen bevölkerungsbezogenen Nutzen nachweisen zu können und andererseits die Berücksichtigung der Kosteneffektivität, Patient*innenpräferenz und Adhärenz für zukünftige Modellierungsanalysen notwendig ist. Des Weiteren spielt die Screening-Strategie als solche (opportunistisch vs. organisiert) eine zentrale Rolle bei der Verhinderung der Krankheitslast von CRC. GG
AIHTA/AT 2021: Stuhl-DNA-Test zur Früherkennung von Darmkrebs. AIHTA Policy Brief 011. https://eprints.aihta.at/1335/
Zweitmeinungen bei chirurgischen Verfahren
„Zweitmeinungen“ erfolgen als eine zusätzliche unabhängige Beurteilung zu einer ersten medizinischen Diagnose und wurden in den USA erstmals Anfang der 1970er Jahre für bestimmte chirurgische Eingriffe verpflichtend eingeführt. Gründe waren v.a. regionale Unterschiede und hohe Operationsraten. Seit 2015 ist die Zweitmeinung auch in Deutschland gesetzlich verankert. Bisher fehlten allerdings empirische Ergebnisse aus deutschen Zweitmeinungsprogrammen. Welche medizinischen und diagnostischen Verfahren für Zweitmeinungsverfahren besonders geeignet wären, wurde auch im Editorial des AIHTA-Newsletters Juli/August diskutiert. Eine rezente Studie, die verschiedene Aspekte innerhalb einer Population eines deutschen Zweitmeinungsprogramms untersuchte, kam zu folgendem Ergebnis: Nur ein Drittel der anfänglichen Therapieempfehlungen wurde bestätigt; die meisten Patient*innen entschieden sich für die von der Zweitmeinung empfohlene Therapie.
Die Studienpopulation bestand aus 1.414 Patient*innen, die von August 2011 bis Dezember 2016 eine Zweitmeinung beim deutschen Zweitmeinungsdienst Medexo GmbH einholten. Mittels multivariater logistischer Regression und Varianzanalyse (ANOVA) wurden Unterschiede in den Patient*innenmerkmalen untersucht und nach Übereinstimmung der ersten Therapieempfehlung und der Zweitmeinung differenziert. Follow-up-Erhebungen für die Patient*innenzufriedenheit und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wurden 1, 3 und 6 Monate nach Einholung der Zweitmeinung definiert. Die häufigsten Indikationen betrafen das Knie (37,3%), die Wirbelsäule (27,3%), die Hüfte (11,5%) und die Schulter (10,1%). In zwei von drei Fällen wurde die ursprüngliche Therapieempfehlung nicht bestätigt. Die Art der Indikation beeinflusste dabei die Übereinstimmung zwischen Ersttherapieempfehlung und Zweitmeinung signifikant (p = 0,035). Die überwiegende Mehrheit der Patient*innen (89%) schätzte die Zweitmeinung und den angebotenen Service sehr. Trotz zahlreicher Limitationen (fehlende Anamnese, Studiendesign, fehlende Kontrollgruppe etc.) kamen die Autor*innen zu dem Schluss, dass Zweitmeinungsverfahren Patient*innen in ihrem Entscheidungsprozess wesentlich unterstützen. Allerdings sind zukünftig weitere Untersuchungen mit stärkerem Studiendesign notwendig, die auch die ökonomische Dimension abbilden.
Ein australischer Scoping-Review zu Zweitmeinungsverfahren bei Wirbelsäulenoperationen, der 12 Studien von überwiegend schlechter methodischer Qualität einschloss, kam teilweise zu ganz ähnlichen Ergebnissen: Die diagnostische Übereinstimmung zwischen Erst- und Zweitmeinung schwankte hier in den untersuchten Studien zwischen 53% und 96 %. Zweitmeinungsdienste empfahlen dabei weniger chirurgische Behandlungen, insbesondere bei der Wirbelsäulenfusion und könnten die Kosten und einen Teil der Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen (z. B. Bildgebung) senken, während andere (z. B. Injektionen, verschreibungspflichtige Medikamente) jedoch zunehmen könnten. Allerdings fand sich im australischen Review keine Studie mit Kontrollgruppe. Auch hier wurde ein großer Bedarf an qualitativ hochwertigen Studien zu Zweitmeinungsdiensten attestiert. OS
AIHTA/ AT 2021: Editorial: Zweitmeinungsverfahren für Patient*innen in Deutschland: Welche therapeutischen und diagnostischen Prozeduren sind dafür besonders geeignet? Newsletter Juli/August 2021. Nr. 199. https://aihta.at/page/editorial-zweitmeinungsverfahren-fuer-patient-innen-in-deutschland-welche-therapeutischen-und-diagnostischen-prozeduren-sind-dafuer-besonders-geeignet/de
Weyerstraß, J., Prediger, B., Neugebauer, E. et al. (2020): Results of a patient-oriented second opinion program in Germany shows a high discrepancy between initial therapy recommendation and second opinion. BMC Health Serv Res 20, 237. https://doi.org/10.1186/s12913-020-5060-7
Ferreira GE, Zadro J, Liu C, Harris I, Maher C. (2021): Second Opinions for Spine Surgery: A Scoping Review. Research Square; DOI: 10.21203/rs.3.rs-611374/v1.