Editorial: „Regulatory Science“ für Medizinprodukte: Bedarf nach universitärer Verankerung steigt
Die zunehmende Komplexität neuer Produkte nährt die Diskussion über die Notwendigkeit einer „Regulatory Science“ für Medizinprodukte, die sich parallel zur Implementierung der Medizinprodukteverordnung (MDR) entwickeln muss. Die Kombination von neuen Materialien (etwa Tissue-Engineering), neuen Verfahren in der Erprobung (etwa computergestützte Modellierung, Simulation) und neuen Technologien (Neuroprothetik, künstliche Intelligenz, etc.) macht deutlich, dass die Regulierungsbehörden mit der technologischen Entwicklung Schritt halten und ihre regulatorischen Fähigkeiten permanent weiterentwickeln müssen.
Seit etwa einem Jahrzehnt wird „Regulatory Science (RS)“ als Instrument zur Verbesserung der beruflichen Kompetenzen von Regulierungsbehörden und zur Weiterentwicklung von Methoden bei Zulassungsverfahren diskutiert und Konzepte entwickelt - allerdings hauptsächlich im Zusammenhang mit Arzneimitteln. Im Jahr 2011 hat die US Food and Drug Administration (FDA) ihren ersten „Strategic Plan for Regulatory Science“ veröffentlicht, gefolgt von einem detaillierten Bericht über „Advancing Regulatory Science“ im Jahr 2021. Einige Jahre später, im Jahr 2018, hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ihre Strategie für „Regulatory Science to 2025“ vorgestellt, gefolgt von einer detaillierten Liste des Forschungsbedarfs „Regulatory Science - Research Needs“ im Jahr 2021. Alle genannten Dokumente umfassen die Absichten und Strategien wie (1) die Regulierungsbehörden auf den neuesten Stand der Wissenschaft zu bringen, um qualitativ hochwertige und kritische Nutzen-Risiko-Bewertungen zu ermöglichen und (2) die Innovation bei Methoden und Standards für die Bewertung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit während des gesamten Produktlebenszyklus voranzutreiben. Während die Absichten klar sind, ist das Spektrum der Ideen, wie diese Ziele erreicht werden können, vielfältig. Im Laufe der Zeit entwickelte sich die Definition von RS von der reinen Abwicklung der Kernaktivitäten von Regulierungsbehörden hin zu konkreteren Bereichen wie der Entwicklung von methodischen Instrumenten und Anleitungen für die Datenerstellung und -bewertung entlang des gesamten Lebenszyklus – also vor und nach der Zulassung. Zusammenfassend, ist die Intention von RS, regulatorische Entscheidungen auf der Grundlage der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse zu ermöglichen.
Die wissenschaftlichen Methoden und Disziplinen, die in den regulatorischen Prozessen (sowie von anderen Akteuren im Ökosystem der Evidenzgenerierung und –nutzung wie etwa klinische Forschung, HTA) eingesetzt werden, umfassen ein breites Spektrum an methodischem Wissen (von Studiendesigns für die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung bis hin zur Qualitäts- und Leistungsbewertung in der Phase nach dem Inverkehrbringen) und an unterschiedlichen wissenschaftlichen Disziplinen. Bislang bieten einige post-graduale Ausbildungsstätten „Regulatory Science“ Kurse für Fachkräfte im Market Access von Arzneimittelherstellern an, akademische Ausbildungen (Master) sind noch selten und für den Medizinproduktesektor nahezu gar nicht vorhanden. Die Nachfrage nach entsprechend ausgebildetem Personal in Regulierungsbehörden oder in „Benannten Stellen“ ist aber groß.
Erst kürzlich (2019-2022) wurde im Rahmen eines von der EU finanzierten Koordinierungs- und Unterstützungsprojekts (CSA) mit dem Titel „Strengthening Training of Academia in Regulatory Science (STARS, https://www.csa-stars.eu/)“ ein Kerncurriculum entwickelt, das sich aber primär an Fachkräfte im Arzneimittelbereich richtet. Im Rahmen des ebenfalls EU-finanzierten Projects „Coordinating Research and Evidence for Medical Devices“ (CoreMD, https://www.core-md.eu/) wird nun vom AIHTA eine Roadmap für eine akademische Ausbildung in RS für Medizinprodukte entwickelt.
Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
Referenzen:
European Medicines Agency (EMA). Regulatory Science: Research needs. 2021 EMA/705364/2021. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/regulatory-science-research-needs_en.pdf.
European Medicines Agency (EMA). EMA Regulatory Science to 2025: Strategic reflection. 2018. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf.
Federal Drug Administration (FDA). Advancing Regulatory Science at FDA: Focus Areas of Regulatory Science (FARS). 2021. Available from: https://www.fda.gov/media/145001/download.
Federal Drug Administration (FDA). Advancing Regulatory Science for Public Health. 2010. Available from: https://www.fda.gov/files/science%20%26%20research/published/Advancing-Regulatory-Science-for-Public-Health-%28Printer-Friendly%29.pdf.
Compulsory Licensing/ Zwangslizensierung
Bislang kam Zwangslizensierung vornehmlich in Ländern mit geringem und mittlerem Einkommen zum Einsatz, um den Zugang zu wichtigen Medikamenten zu ermöglichen. Die Erteilung von Zwangslizenzen wird als ein mögliches rechtliches Instrument diskutiert, um teure Medikamente zu einem niedrigeren Preis auf den Markt zu bringen. Das belgische HTA Institut KCE befasste sich nun mit den rechtlichen und ökonomischen Implikationen sowie inhaltlichen und verfahrenstechnischen Bedingungen für die Vergabe von Zwangslizenzen, damit diese den erwünschten Zugang zu und die Erschwinglichkeit von Arzneimitteln erzielen.
Patente, Daten- und Marktexklusivität sollen Innovationen fördern und belohnen, behindern aber auch einen breiten Zugang zu diesen. Das Patentrecht sieht vor, dass Entwicklern von Arzneimitteln ein Patentschutz von 20 Jahren gewährleistet wird, der durch ergänzende Schutzzertifikate (supplementary protection certificates, SPC) (um 5 Jahre) sowie durch Daten- und Marktexklusivität (8+2+(1) Jahr(e)) verlängert werden kann. Zwangslizenzen wirken sich derzeit jedoch nur auf den Schutz gegen Mitbewerber am Markt (Patentschutz von Arzneimitteln) und nicht auf die Daten- und Marktexklusivität aus. Dies kann nur dadurch gelöst werden, indem auch zusätzliche Bestimmungen für Marktexklusivität erlassen werden.
Eine Schlussfolgerung des KCE-Berichts ist, dass Zwangslizenzen für teure Arzneimittel nur dann wirksam sein können, wenn das Gesamtbild der Arzneimittelforschung, -produktion und -regulierung berücksichtigt wird. Investitionen in F & E durch nationale und internationale Pharma- und Biotechnologieunternehmen, der Zugang der Bevölkerung zu lokalen klinischen Studien, die Entwicklung von Wissen und Kompetenzen und die damit verbundene Wettbewerbsposition, aber auch Arbeitsmarkt- und Beschäftigungs-möglichkeiten für qualifiziertes Personal müssen einerseits mitbedacht werden, so wie andererseits die Verfügbarkeit von Rohmaterialien und Produktionskapazitäten bei Zwangslizensierung . Der KCE-Bericht schlägt vor, vor dem Einsatz von Zwangslizenzen, eine solide und kohärente Politik zu entwickeln, bei der Transparenz für alle beteiligten Parteien geschaffen wird. Dies ist sowohl in politischer und rechtlicher Hinsicht notwendig (Patentrecht, Daten- und Marktexklusivität, Geschäftsgeheimnisse, Know-how usw.) als auch in Bezug auf die praktische Umsetzung (Methoden zur Feststellung, wann ein Medikament „überteuert“ und was eine angemessene Vergütung für den Patentinhaber ist, usw.). Darüber hinaus gibt es wertvolle alternative Maßnahmen, darunter die Anwendung des Wettbewerbsrechts, die Förderung sozialverträglicher Lizenzen für Innovationen, die aus öffentlichen Forschungseinrichtungen und Universitätszentren entstehen und die Ausarbeitung von „hospital exemptions“. CW
KCE/ BE 2022: Compulsory licensing for expensive medicines. KCE Reports 356. https://kce.fgov.be/en/compulsory-licensing-for-expensive-medicines.
Risikobasiertes Brustkrebs-Screening für Frauen
Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit (2019). Screenings sollen daher Krebsdiagnosen möglichst früh erkennen und damit chirurgische Therapien und Brustkrebstodesfälle reduzieren. In Österreich werden aktuell Frauen zwischen 45- und 69 Jahren alle zwei Jahre zur Mammographie eingeladen. Eine rezente Analyse des Austrian Institute for Health Technology Assessment (AIHTA) zu einem Risikobasiertem Screening ergab, dass vor der Einführung definiert werden muss, welche und wie viele Risikofaktoren von wem mittels welchem Modell erhoben werden sollen und ab welchen Risiko-Grenzwerten Frauen in Hoch-, Mittel- und Niedrigrisikogruppen unterteilt werden können. Nur einen Risikoscore auszurechnen ohne nachfolgend die Screening-Strategien abhängig vom Brustkrebsrisiko anzupassen, hat für die Frauen keinen Nutzen.
Im Gegensatz zur herkömmlichen altersbasierten Brustkrebsfrüherkennung werden beim risikobasierten Screening zusätzlich zum Alter mehrere Risikofaktoren - wie etwa die familiäre Brustkrebsvorgeschichte, die Brustdichte, hormonelle Faktoren, der Body-Mass-Index oder genetische Marker - berücksichtigt. Risikovorhersagemodelle schätzen Erkrankungswahrscheinlichkeiten für bestimmte Zeiträume und bestimmen je nach Risiko die darauffolgende Screening-Strategie, beispielsweise die Häufigkeit von Mammographien. Dadurch soll Brustkrebs früher oder zumindest gleich gut wie mit einem altersbasierten Programm entdeckt und die Nachtteile des herkömmlichen Screenings (z.B. seltenere Mammographien bei Frauen mit geringem Brustkrebsrisiko oder häufigere Mammographien etc. bei erhöhtem Risiko) reduziert werden.
Das AIHTA identifizierte im Zuge der Analyse sieben Modelle, die in 107 Studien aus acht systematischen Übersichtsarbeiten die prognostische Qualität der Risikovorhersagemodelle untersuchten. Die Modelle konnten in den Beobachtungsstudien das individuelle Brustkrebsrisiko nur unzureichend vorhersagen. Abgeschlossene randomisierte Kontrollstudien, die das Nutzen-Schaden-Verhältnis eines Risiko-Assessments im Vergleich zum altersbasierten Brutkrebsscreening aufzeigen, gibt es bislang noch nicht. Die MyPeBS-Studie, eine randomisiert-kontrollierte-Studie, vergleicht das risikobasierte Screening mit den herkömmlichen Brustkrebsfrüherkennungs-strategien in mehreren europäischen Ländern und wird wichtige Ergebnisse ab 2026 liefern.
Für eine Umstellung auf ein risikobasiertes Brustkrebs-Screening braucht es nicht nur fundierte Daten zum Nutzen-Schaden-Verhältnis, sondern auch detaillierte Vorbereitungen, wie beispielsweise ein standardisiertes Tool, um die einzelnen Risikofaktoren systematisch erfassen zu können. Überdies ist nicht jedes Modell für jede Population geeignet: Viele der untersuchten Modelle sind nur für bestimmte Altersgruppen oder Bevölkerungsgruppen validiert. Darüber hinaus muss abgeklärt werden, ob die Risiko-Assessments von Allgemeinmediziner*innen, Gynäkolog*innen, speziell geschultem Pflegepersonal oder der Frau selbst durchgeführt werden. Ebenso zu bedenken sind Schulungen für Ärzt*innen, sowie professionelle Beratungen und Aufklärungskampagnen für Frauen, um die Ergebnisse eines Risiko-Assessments und mögliche Folgen eines Screenings (z.B. Überdiagnosen) besser verstehen zu können. SW
AIHTA/ AT 2022: Risikobasiertes Brustkrebs-Screening in Österreich: Systematische Analyse der Vorhersagemodelle zur Erfassung des individuellen Brustkrebsrisikos, deren Nutzen und Anwendbarkeit im Brustkrebs-Screening Programm. HTA-Projektbericht 145. https://eprints.aihta.at/1402/.
Neue und aufkommende Technologien für die Frühdiagnose der Alzheimer-Demenz
Alzheimer-Demenz (AD) ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und schließlich zum Tod führt. Ihre genauen Ursachen sind nicht bekannt, aber als führende Annahme gilt die Amyloid-Hypothese. Diese besagt, dass AD durch eine Anhäufung von Beta-Amyloid- und Tau-Proteinen im Gehirn verursacht wird, was zum Zelltod führt. Diese Zellveränderungen beginnen, bevor kognitive Symptome auftreten. Derzeit gibt es keine zielgerichtete Therapie zur Heilung. Ein aktueller Horizon Scan der Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health (CADTH) gibt einen Überblick über aufkommende Technologien zur Unterstützung der Früherkennung von AD und verwandten Demenzerkrankungen und fasst Überlegungen für die Einführung dieser diagnostischen Technologien zusammen.
Diagnostika und Therapien, welche sich aktuell in der Forschungs- und Entwicklungsphase befinden, konzentrieren sich auf Beta-Amyloid- und Tau-Proteine als potenzielle Marker. Zu den neuen Diagnoseinstrumenten gehören biomarkerbasierte Instrumente wie Bluttests, bildgebende Tests (MRT, PET, CT), Speicheltests, und Augentests, welche mithilfe von KI-Algorithmen ausgewertet werden sollen. Ein einzelner, definitiver Test, mit dem AD in einem frühen Stadium diagnostiziert werden kann, ist nicht verfügbar. Stattdessen werden Tests in verschiedenen Kombinationen durchgeführt. Derzeit ist nur ein blutbasierter Test auf dem Markt (nur in den USA). Eine frühere Diagnose der AD ermöglicht eine zeitgerechte Planung von Pflege- und Unterstützungsmaßnahmen, bevor sich die Symptome verschlimmern. Außerdem könnten sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Behandlungen früher eingesetzt werden, was zu einer längeren Lebenszeit mit besserer Lebensqualität führen könnte. Kritisch sehen die Autor*innen, dass eine KI-basierte Auswertung die Wahrscheinlichkeit für falsch-positive Ergebnisse erhöhen könnte.
Die Diagnose von AD kann bei Patient*innen Angst und Sorgen hervorrufen, weil keine Behandlungen zur Heilung zur Verfügung stehen. Außerdem besteht durch die Diagnose ein erhöhtes Risiko für psychosoziale Probleme bei den Betroffenen (z. B. Stigmatisierung, Zunahme des „rationalen Selbstmords“). Aus ethischer Sicht wird aktuell nicht empfohlen, Menschen ohne Alzheimer-Symptome ein Screening oder eine Testung auf AD anzubieten. Auf Basis der verfügbaren Evidenz und den unklaren Ursachen von AD ist es überdies noch ungewiss, ob diese Tests überhaupt wirksam sein werden. Eine weitere offene Frage betrifft die öffentliche Verfügbarkeit. Weitere Forschung und größere klinische Studien werden - so die Hoffnungen der Autor*innen - den Nutzen dieser neuen Diagnostika zeigen. CS
CADTH / CA 2022: CADTH Horizon Scan: An Overview of New and Emerging Technologies for Early Diagnosis of Alzheimer Disease https://www.cadth.ca/sites/default/files/hs-eh/EH0103%20Alzheimer%20Diagnosis%20v.7.0-meta.pdf.
Pharmako-genetische Tests bei Major Depression
Depressionen in unterschiedlichen Formen und Schweregraden zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in allen Altersgruppen und betreffen ungefähr 5% der Erwachsenen weltweit. Eine Erstlinientherapie zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Depressionen ist die medikamentöse Behandlung mit Antidepressiva (allein oder in Kombination mit anderen Therapien), die je nach Patient*in unterschiedlich gut wirkt. Genetische Variationen (d. h. Unterschiede in der DNS-Sequenz) können die Wirkung von Antidepressiva beeinflussen. Mit Hilfe pharmako-genetischer Tests soll der Einfluss von Genen auf die individuelle Arzneimittelwirkung erforscht werden, um vorherzusagen welche psychotropen Medikamente und Dosierungen am ehesten zu einem Behandlungserfolg führen und das geringste Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweisen. Ein HTA Bericht aus Kanada (Ontario Health) evaluierte die Wirksamkeit und Sicherheit pharmako-genetischer Tests bei Patient*innen mit Major Depressionen: die Wirksamkeit bleibt unklar.
Im HTA-Bericht von Ontario Health wurden 14 Studien (10 Primärstudien und 4 Post-Hoc-Analysen) in die Analyse eingeschlossen. In den Studien wurden sechs verschiedene pharmako-genetische Multi-Gentest bewertet. Ein geringer oder gar kein Unterschied konnte sich im Vergleich zur üblichen Behandlung (ohne pharmako-genetischen Test) bei einer Verbesserung der Depression beobachtet werden (Evidenz: niedrig – sehr niedrig). Bei zwei Testverfahren konnte eine statistisch signifikante Verbesserung bei der Remissionsrate (Evidenz: niedrig – sehr niedrig) und beim Ansprechen auf die Medikamente beobachtet werden (Evidenz: niedrig – sehr niedrig). Eine signifikante Verbesserung der Remissionsrate war auch bei einem weiteren Test nachweisbar (Evidenz: niedrig). Ein Test zeigte eine Reduktion der unerwünschten Ereignisse und mittels eines weiteren Tests konnte die Unverträglichkeit von Medikamenten verringert werden. Keine Unterschiede in Bezug auf unerwünschte Ereignisse konnte bei den restlichen Tests festgestellt werden (Evidenz: moderat – sehr niedrig). Keine Daten lagen überdies zu Selbstmord, Therapietreue, Rückfall, Genesung oder Wiederauftreten von Depressionssymptomen vor. Insgesamt war die Wirksamkeit der pharmako-genetischen Tests in den Studien sehr heterogen. Zu berücksichtigen sind vor allem die Unterschiede zwischen den einzelnen Tests: Der in einem Test beobachtete klinische Nutzen gilt möglicherweise nicht für alle Tests. Auch die Auswirkungen auf unerwünschte Ereignisse bleiben ungewiss.
Die vorhandene Evidenz ist insgesamt unsicher. Die Wahrscheinlichkeit, dass die beobachteten Auswirkungen die tatsächlichen Auswirkungen widerspiegeln, ist daher gering bis sehr gering. Diese Erkenntnisse decken sich auch mit zwei Berichten vom ebenfalls kanadischen CADTH (2020 und Update 2021), die ebenfalls die Wirksamkeit von Gentests bei der Behandlung von Depressionen (im Allgemeinen, nicht nur bei Major Depressionen) evaluierten. Bei einigen Studien konnte bei Patient*innen mit Depressionen eine Verbesserung der klinischen Wirksamkeit bei Verwendung eines Gentests beobachtet werden (z.B. Verbesserung der Symptome oder Remission). Andere Studien zeigten wiederum keinen Unterschied in den Ergebnissen zwischen den Patient*innen mit und ohne Gentest. In keiner der Studien war nachweisbar, dass Gentests bei Patient*innen zu schlechteren Ergebnissen führten. Schlussfolgernd konnte bei einigen Patient*innen mit Major Depression ein klinischer Nutzen beobachtet werden. Dieser war aber abhängig vom eingesetzten pharmako-genetischen Test. VH
Ontario Health/ CA 2021: Multi-gene Pharmacogenomic Testing That Includes Decision-Support Tools to Guide Medication Selection for Major Depression: A Health Technology Assessment. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8382305/pdf/ohtas-21-13.pdf.
CADTH/ CA 2020: Pharmacogenomic Testing in Depression: A Review of Clinical Effectiveness, Cost Effectiveness, and Guidelines. CADTH Rapid Response Report: Summary with critical appraisal. https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/htis/2020/RC1232%20RxGx%20testing%20depression%20Final.pdf.
CADTH/CA 2021: Pharmacogenomic Testing in Depression: A 2021 Update. Rapid Review. https://canjhealthtechnol.ca/index.php/cjht/article/view/rc1403/474.