Editorial: Erkrankungen mit ungedecktem (Forschungs- und Versorgungs-) Bedarf trotz hoher Krankheitslast
Eine Reihe von Erkrankungen wird aufgrund mangelnder Kenntnisse nur unzureichend erkannt, diagnostiziert wie behandelt, obwohl sie eine große Belastung für Patient*innen und Gesellschaft darstellen. Das holländische NIVEL-Institut führte im Auftrag der Europäischen Kommission eine Sondierungsstudie zu diesen so genannten „hoch belastenden, unzureichend erforschten Krankheiten“ durch. Ziel der Studie war es, ebensolche Krankheiten in der EU zu identifizieren und den Forschungsbedarf zu konkretisieren. Vier Herangehensweisen wurden dabei (methodisch) verwendet. Die Studie ist u.a. auch vor dem Hintergrund der Überarbeitung der „Pharmaceutical Legislation“ und der Operationalisierung (Ein- und Ausgrenzung) von „Unmet Need“ von Bedeutung.
Da es keinen methodischen Goldstandard für die Identifizierung von Krankheiten mit hoher Krankheitslast, die nicht ausreichend erforscht sind, gibt, wurde eine Liste möglicher Krankheiten mit hoher Belastung in der EU aus vier komplementären Herangehensweisen und Perspektiven erstellt. In der ersten Perspektive wurde der Aufwand der EU-Forschungsfinanzierung pro Krankheitsgruppe (basierend auf der Internationalen Klassifikation der Krankheiten, ICD-11) untersucht. Es wurden infolge jene fünf Krankheitsgruppen ausgewählt, für die die geringsten EU-Mittel aufgewendet werden. Im zweiten Schritt wurde die Höhe der Finanzmittel mit der Belastung durch die Krankheiten in Beziehung gesetzt, ausgedrückt in Prävalenz, behinderungsbereinigten Lebensjahren (DALYs), verlorenen Lebensjahren (YLL) und Sterblichkeit (basierend auf der Global Burden of Diseases Studie). Für jeden dieser Belastungsindikatoren wurden die 10 relativ am stärksten unterfinanzierten Erkrankungsgruppen für die Liste ausgewählt und durch die (Gruppen von) Erkrankungen, die unter den Top 50 aller Belastungsindikatoren (d. h. Prävalenz, DALY, YLL und Todesfälle) lagen, ergänzt. Im dritten Schritt wurde eine kurze Literaturrecherche in PubMed durchgeführt, um zu ermitteln, warum (mit welchen Beschwerden) Patient*innen ihre Ärzt*innen häufig aufsuchen. Diese Perspektive führte zu einem Überblick über häufige Beschwerden, Symptome oder Erkrankungen, die als stark belastend (für Patient*innen wie Gesundheitsbudgets) angesehen werden. In der vierten und letzten Perspektive wurden die Beteiligten gebeten, zusätzliche, noch nicht erforschte Erkrankungen mit hoher Belastung anzugeben, was zu 20 zusätzlichen Konditionen führte. Von der endgültigen Liste der Erkrankungen mit hohem Forschungsrückstand wurden folgende ausgeschlossen: a) es handelt sich um eine seltene Krankheit, b) es besteht keine offensichtliche Wissenslücke in Bezug auf Ätiologie und Behandlung der betreffenden Krankheit und c) die Forschungsaufwendungen sind relativ hoch.
Dies führte zur Identifizierung von 12 Gruppen von Erkrankungen: 1. Psychische Beeinträchtigungen (Depression; Angststörung; Autismus), 2. Störungen des Blut- und Organsystems (Chronische Nierenerkrankung; Zirrhose und andere chronische Lebererkrankungen; Zystitis/Harnwegsinfektionen etc.), 3. Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems (Arthritis, Rückenschmerzen, Fibromyalgie etc.), 4. Kopfschmerzerkrankungen (Spannungskopfschmerz; Migräne etc.), 5. Müdigkeit/Schwäche (Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Müdigkeitssyndrom [ME/CFS]), 6. Schlaf-Wach-Störungen, 7. Hauterkrankungen (Dermatitis; Hidradenitis Suppurativa; Lichen sclerosus), 8. Gynäkologische Beeinträchtigungen (während Schwangerschaft, Entbindung oder Wochenbett; Endometriose etc.), 9. Störungen im Kontext sexueller Gesundheit, 10. Entwicklungsstörungen, 11. Immunkrankheiten (Nahrungsmittelallergie; Autoimmunkrankheiten; etc.), 12. Sonstige (Posturales Tachykardie-Syndrom [POTS]; Chronische Borreliose; etc.).
Die Ergebnisse dieser Studie sollen den politischen Entscheidungsträgern und Forschungsförderern bei der Gestaltung von Programmen für diese Krankheiten als Orientierung dienen, um die Gesundheitsversorgung in der EU zu verbessern. Die Ergebnisse können aber auch herangezogen werden, um tatsächlichen „Unmet Need“ zu benennen.
Priv.-Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
EC/ EU 2023: Scoping study on evidence to tackle high-burden under-researched medical conditions - discussion paper. https://www.nivel.nl/sites/default/files/bestanden/1004310.pdfhttps://aihta.at/page/methoden-und-definitionen-zu-unmet-needs-in-healthcare/de.
H.E.L.P.-Apherese und Hyperbare Sauerstofftherapie als individuelle Gesundheitsleistung zur Behandlung von Long-/Post-COVID
Zur Behandlung von Long-/Post-COVID gibt es derzeit keine einheitlichen Leitlinien. Symptome, wie Kurzatmigkeit, Husten, schwerwiegende Erschöpfung (Fatigue) sowie die Beeinträchtigung der Konzentrations- und Merkfähigkeit werden mit physiotherapeutischen und ergotherapeutischen Maßnahmen oder medikamentös behandelt. Andere Methoden, wie die H.E.L.P.- (Heparin induzierte extrakorporale Lipoprotein/Fibrinogen Präzipitation) Apherese und die Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO-Therapie) werden derzeit noch erforscht, aber in Deutschland auch als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) in ärztlichen Praxen kostenpflichtig angeboten. Das wissenschaftliche Team des IGeL-Monitors hat diese Behandlungsmethoden vorerst mit „unklar“ bewertet, da keine ausreichenden Daten zur Bewertung von Nutzen und Schaden vorlagen.
Wenn einige Wochen nach einer akuten COVID-19 Erkrankung körperliche und psychische Probleme noch über einen längeren Zeitraum auftreten, spricht man entweder von Long-COVID (Symptome > 4 Wochen nach akuter Infektion) oder von Post-COVID (Symptome > 12 Wochen). Um diese Beschwerden zu behandeln, werden zunehmend individuelle Gesundheitsleistungen (IGeL) angeboten. Allerdings handelt es sich dabei um Behandlungsverfahren, die von den Krankenkassen nicht übernommen werden und für die oft noch keine ausreichenden Studien existieren. So wird die H.E.L.P.-Apherese – eigentlich zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen entwickelt - nun auch bei COVID-Patient*innen angewendet: Bei der Apherese werden Blutbestandteile und krankheitsverursachende Stoffe aus dem Blut entfernt, und das Blut somit „gereinigt“. Laut IGeL Monitor liegen die Kosten pro Sitzung zwischen 1.300 und 2.300 Euro, meistens werden mehrere Sitzungen angeboten. Allerdings liegen bisher keine Studien vor, die die Anwendung dieser Methode speziell bei Long- oder Post-COVID-Patient*innen untersucht haben. Daher fehlen Informationen über mögliche spezifische Wirkungen und Nebenwirkungen für diese Patient*innengruppe.
Eine weitere IGeL-Behandlung für Long-/Post-COVID Patient*innen ist die sogenannte HBO-Therapie: Bei dieser Therapieform befinden sich Patient*innen in einer Druckkammer (entweder allein oder zusammen mit mehreren Personen) und atmen reinen Sauerstoff unter erhöhtem Umgebungsdruck ein, wodurch eine bessere Sauerstoffversorgung im Körper gewährleistet werden soll. Die HBO-Therapie wird derzeit nur unter bestimmten Bedingungen in der ambulanten Versorgung von der Krankenversicherung finanziert. Wie der IGeL Monitor berichtet, können aufgrund mehrmaliger Sitzungen Kosten zwischen 4.900 und 15.000 Euro entstehen. Zu den allgemeinen Nebenwirkungen der HBO-Therapie zählen Gewebsschäden in der Lunge sowie Ohren- und Kopfschmerzen. Für diese Therapieform wurde eine Studie identifiziert, welche keinen Nutzen für COVID-Patient*innen im Vergleich zur Scheintherapie, aber auch keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichten konnte. MR
IGeL Monitor/DE 2023: H.E.L.P.-Apherese zur Behandlung von Long-/Post-COVID. https://www.igel-monitor.de/igel-a-z/igel/show/help-apherese-zur-behandlung-von-long-post-covid.html.
IGeL Monitor/DE 2023: Hyperbare Sauerstofftherapie zur Behandlung von Long-/Post-COVID. https://www.igel-monitor.de/igel-a-z/igel/show/hyperbare-sauerstofftherapie-zur-behandlung-von-long-post-covid.html.
Therapien bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS)
ME/CFS ist eine chronische und komplexe Erkrankung des Nervensystems. Sie ist gekennzeichnet durch Symptome wie erhebliche Erschöpfung, Schmerzen, Schlafstörungen, kognitive Beeinträchtigungen und eine äußerst geringe Belastbarkeit. Dieser Zustand der Belastungsintoleranz (Post-exertional Malaise, PEM) kann über Stunden, Wochen oder sogar Monate anhalten. Im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit in Deutschland hat das IQWiG die Evidenz zur Erkrankung gesichtet und strukturiert, die Vor- und Nachteile zweier Therapien bewertet, Gesundheitsinformationen entwickelt und Handlungsempfehlungen in einem vierteiligen Abschlussbericht vorgelegt. Nach wie vor zeigten sich nur zur kognitiven Verhaltenstherapie (Cognitive Behavioural Therapy, CBT) und zur Aktivierungstherapie (Graded Exercise Therapy, GET) in je zwei Studien statistisch signifikante positive Effekte gegenüber einer ärztlichen Standardversorgung.
Insgesamt schätzt das IQWiG die Anzahl von Patient*innen mit ME/CFS in Deutschland in der Zeit vor der SARS-CoV-2-Pandemie auf ungefähr 140.000 bis 310.000. Da nur ein Teil der Post-COVID-Patient*innen die ME/CFS-Diagnosekriterien erfüllt, ist eine verlässliche Schätzung noch nicht möglich. Für die CBT ergaben sich Anhaltspunkte für einen kurz- und mittelfristigen Nutzen, der sich in den Endpunkten Fatigue, sozialer Teilhabe und Krankheitsgefühl nach Anstrengung zeigte. Jedoch lagen weder Daten über einen längeren Zeitraum vor, noch gab es geeignete Studien, um die Vor- oder Nachteile der CBT bei Patient*innen mit höherem ME/CFS-Schweregrad zu bewerten. Für die schrittweise Erhöhung der körperlichen Aktivität (GET) zeigten zwei Studien bei leichter bis moderater ME/CFS statistisch signifikante, aber nur geringe Vorteile gegenüber der Standardtherapie. Die klinische Relevanz dieser Aktivierungseffekte ist laut IQWIG allerdings aufgrund nicht auszuschließender Nebenwirkungen fraglich.
Abschließend präsentierte der Bericht Wissenslücken und Defizite in der Versorgung von ME/CFS, denen mit einem kombinierten Maßnahmenpaket begegnet werden soll: Dazu gehört eine leicht zugängliche und verständliche Aufklärung für Betroffene und die breite Öffentlichkeit sowie entsprechende Ausbildungsinhalte für Gesundheitsberufe. Darüber hinaus ist ein internationaler Konsens über die Diagnosekriterien dringend anzustreben, um klare diagnostische Parameter festlegen zu können. Außerdem sollte weiterhin der potenzielle Nutzen und Schaden von aktivierenden Therapien wie der GET untersucht werden. Überdies sind aussagekräftige Studien zu „Pacing“ als Selbstmanagement-Methode notwendig, da im Alltag viele Patient*innen davon betroffen sind und sich diese Evidenzlücke durch entsprechende Studien leicht schließen ließe. OS
IGWiG/DE 2023: Myalgische Enzephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Aktueller Kenntnisstand. Abschlussbericht N21-01. IQWiG-Berichte – Nr. 1539. https://www.iqwig.de/download/n21-01_me-cfs-aktueller-kenntnisstand_abschlussbericht_v1-0.pdf.
Lecanemab zur Therapie von Alzheimer-Demenz
Bei der Alzheimer-Demenz kommt es zu einem Absterben von Nervenzellen im Gehirn und einem Verlust von kognitiven und körperlichen Funktionen. Die Prävalenz in Europa wird auf etwa 5% geschätzt, mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von vier bis acht Jahren, wobei mehr Frauen als Männer betroffen sind. Der Fokus der Behandlung der Alzheimer-Demenz liegt derzeit auf einer unterstützenden Pflege, die eine medikamentöse Behandlung der Demenzsymptome beinhalten kann. Ein rezenter Bericht vom “Institute for Clinical and Economic Review (ICER)” evaluierte nun die klinische Wirksamkeit und Kosteneffektivität von Lecanemab (Leqembi™, Eisai Co., Ltd) - einem monoklonalen Antikörper, der den Abbau von Beta-Amyloid-Protein-Plaques im Gehirn fördert und die Krankheit möglicherweise modifiziert. Lecanemab hat am 6. Januar 2023 von der FDA ein „accelerated approval“ erhalten.
Lecanemab wurde in einer randomisierten, klinischen Phase-III-Studie, CLARITY AD, untersucht. In der Studie erhielten 1.795 Patient*innen mit früher Alzheimer-Erkrankung (d. h. leichte kognitive Beeinträchtigung [MCI] oder leichte Demenz aufgrund von Alzheimer) nach dem Zufallsprinzip entweder eine zweiwöchentliche intravenöse Infusion von 10 mg/kg Lecanemab oder Placebo. Der primäre klinische Endpunkt war die Veränderung der mittleren Punktzahl auf der Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB). Nach 18 Monaten zeigte sich in der Lecanemab-Gruppe eine statistisch signifikante Verlangsamung des kognitiven Abbaus um 27 % im Vergleich zur Placebogruppe, was einer durchschnittlichen Differenz von etwa 0,5 Punkten auf der 18-stufigen CDR-SB-Skala entspricht. Die Analysen der sekundären Endpunkte, einschließlich anderer kognitiver Messwerte sowie der Lebensqualität fielen durchwegs zugunsten der Lecanemab-Gruppe aus. Bei 21,5 % Teilnehmer*innen der Lecanemab-Gruppe traten allerdings amyloidbedingte Bildgebungsanomalien mit Ödem/Erguss (ARIA-E), ARIA-Blutung oder oberflächliche Siderose (Hämosiderinablagerung bedingt durch eine chronische Blutung in den Subarachnoidalraum) (ARIA-H) oder beides auf. In der Placebogruppe waren nur 9,5 % betroffen. Da ARIA möglicherweise in der Praxis noch schwerwiegender auftreten können, bewertete das ICER die Behandlung mit Lecanemab bei MCI aufgrund von (leichtem) Alzheimer als „vielversprechend, aber nicht schlüssig". SE
ICER/USA 2023: Lecanemab for Early Alzheimer’s Disease. https://icer.org/wp-content/uploads/2023/04/ICER_Alzheimers-Disease_Final-Report_For-Publication_04172023.pdf.
Medikamentenbeschichteter Ballondilatationskatheter (Optilume) zur transurethralen Behandlung von Harnröhrenstrikturen
Harnröhrenstrikturen sind narbige Verengungen der Harnröhre, die zu rezidivierenden Harnwegsinfektionen, Prostatitiden oder Nierenprobleme führen können und eine hohe Rezidivrate aufweisen. Der medikamentenbeschichtete Ballonkatheter Optilume dient dazu, diese symptomatischen Rezidivstrikturen in der anterioren Harnröhre bei Männern zu behandeln. Optilume kann dabei allein oder in Kombination mit anderen endourologischen Verfahren eingesetzt werden. Ein rezentes EUnetHTA Joint Clinical Assessment (JCA) untersuchte die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Technologie gegenüber den Vergleichsinterventionen bei Patienten mit einer zumindest 3cm langen Harnröhrenstriktur. In drei Endpunkten ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Optilume.
Die Bewertung erfolgte auf Basis des sogenannten „Submission Dossiers“, einem Dokument mit Informationen seitens des Herstellers. Für die Bewertung standen drei Studien zur Verfügung. Eine randomisierte Kontrollstudie (RCT) und zwei Fallserien, von denen keine die Vergleichsinterventionen (Urethroplastik, Urethrotomia und Harnröhrendilatation) in der betroffenen Population beinhaltete. Die RCT befasste sich zwar mit der korrekten Population und Intervention, umfasste jedoch mehrere Vergleichsinterventionen in gemischter Form (Urethrotomie und Dilatation) aus denen sich keine Erkenntnisse zu einzelnen Vergleichsinterventionen ableiten ließen. Die zwei Fallserien lieferten wiederum keine vergleichenden Ergebnisse. Die Ergebnisse des RCT wurden jedoch herangezogen, um die Endpunkte Strikturfreiheit nach 6 Monaten, Reinterventionsrate, Lebensqualität, Verbesserung in patientenberichteten Outcomes bezüglich Symptomen des unteren Harntrakts und Sicherheitsendpunkte (z.B. Rate an schweren Komplikationen nach 3 Monaten) darzustellen. Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Optilume zeigten sich dabei in den drei Endpunkten Strikturfreiheit nach 6 Monaten, Reinterventionsrate nach 12 Monaten und Verbesserung in maximaler Harnflussrate nach 12 Monaten. Die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden in dem RCT als kombinierter Endpunkt erfasst. Die Fallserien lieferten noch weitere Sicherheitsergebnisse, die ebenfalls dargestellt wurden.
Festzuhalten ist, dass im Rahmen eines JCAs keine Empfehlung verfasst wird. Es verbleibt den einzelnen Mitgliedstaaten in der EU in ihren nationalen Assessments den JCA heranzuziehen und eigene Schlussfolgerungen unter Berücksichtigung ihres eigenen Gesundheitssystems abzuleiten. JE
EUnetHTA 21/ EU 2023: JCAMD001. Optilume urethral drug-coated balloon. https://www.eunethta.eu/wp-content/uploads/2023/06/JCAMD001-Clinical-Dossier-submission-V1.0.pdf.