Editorial: AIHTA-Framework erleichtert Identifikation öffentlicher Beiträge zur Entwicklung von Innovationen im Gesundheitswesen
Artikel 57 des Vorschlags zur neuen EU-Arzneimittelgesetzgebung soll mittels verpflichtender Angaben zu Geldflüssen die Transparenz bei öffentlichen Zuwendungen für die Entwicklung medizinischer Innovationen erheblich verbessern. Innerhalb der vorgesehenen Offenlegungspflicht gibt es allerdings Grenzen: So müssen etwa der Finanzierungszeitraum und sogenannte indirekte Finanzierungen (z.B. in Form von Steuererleichterungen) nicht angegeben werden. Vor diesem Hintergrund arbeitet das Austrian Institute for Health Technology Assessment (AIHTA) an einem Framework zur Erfassung und Kategorisierung öffentlicher Beiträge an Forschung und Entwicklung (F&E). Dieses soll in weiterer Folge politische Entscheidungsträger bei Preisverhandlungen unterstützen. Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass öffentliche und philanthropische Beiträge zur Entwicklung medizinischer Produkte (Arzneimittel und Geräte) eindeutig identifiziert werden können und indirekte Beiträge eine wichtige Rolle spielen. Eine entsprechende Politik, die dem Rechnung trägt und die Transparenz bei F&E-Investitionen und Bedingungen durchsetzt, ist gerade deshalb von entscheidender Bedeutung.
Artikel 57 verpflichtet sowohl Antragsteller als auch Inhaber von Marktzulassungen jede direkte finanzielle Unterstützung für Forschung und Entwicklung (F&E) aus öffentlichen Mitteln offenzulegen. Die Verpflichtung beschränkt sich nicht nur auf die finanzielle Unterstützung aus EU-Ländern. Der Anwendungsbereich ist sehr weit gefasst und beinhaltet jegliche direkte Finanzierung aller Forschungs- und Entwicklungstätigkeiten im Zusammenhang mit der Entwicklung eines Arzneimittels. Eine Berichterstattung über indirekte Geldflüsse (etwa regulatorische oder Steuererleichterungen) ist dagegen nicht vorgesehen. Das AIHTA-Framework wurde im Kontext des EU-Projekts HI PRIX (Health Innovation Next Generation Payment and Pricing Models, Grant Agreement Nr. 101095593) erarbeitet. Es soll eine standardisierte Berichterstattung anstoßen, Unklarheiten bei der Auslegung zwischen direkten und indirekten Beiträgen verringern und die dafür notwendigen Kategorien erarbeiten. Zu diesem Zweck wurde eine Literaturrecherche durchgeführt und Vertreter*innen verschiedener Interessensgruppen interviewt. Die Auswertung von 26 Publikationen ergab, dass mehr als die Hälfte aller zugelassenen Arzneimittel und mehr als 90 % der Zielmoleküle von Arzneimitteln mit Einrichtungen des öffentlichen Sektors und/oder deren Ausgründungen in Verbindung stehen. Entlang der Wertschöpfungskette, d.h. von der Grundlagenforschung bis zur Überwachung nach der Markteinführung, ermittelte das AIHTA acht Kategorien öffentlicher Beiträge zu medizinischen Innovationen. Diese acht sehr unterschiedlichen Kategorien zeigen eine durchgängige öffentliche Beteiligung auf verschiedenen Ebenen der medizinischen Forschung und Entwicklung: Von der Grundlagenforschung, über klinische Studien bis hin zur Zulassung und zum Monitoring der Produkte nach deren Einführung spielt die öffentliche Hand eine zentrale Rolle. Etwa beim Technologietransfer, bei der Förderung der universitären Spin-Outs (Ausgründungen aus Universitäten) und Start-Ups. Ebenfalls dazu gehören die Unterstützung bei regulatorischen Fragen, klinischen Studien (auch in den letzten Entwicklungsphasen) oder bei der Generierung von Evidenz nach der Marktzulassung.
Als Beispiel können die Zulassungen sogenannter Arzneimittel für neuartige Therapien (engl. Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs) genannt werden: Von diesen wurden bis September 2023 in Europa und den USA insgesamt 18 zugelassen. Diese Produkte stammen überwiegend aus öffentlich finanzierten Forschungseinrichtungen oder wurden von philanthropischen Organisationen finanziert. Die Übertragung des Eigentums dieser Produkte erfolgt typischerweise nach erfolgreich absolvierten frühen Entwicklungsphasen. Nämlich dann, wenn das Risiko eines Scheiterns sinkt. Mit jedem Eigentümerwechsel steigt anschließend der Wert des Unternehmens entsprechend der Bewertung des Produktportfolios.
Neben diese Fragen wie direkte und indirekte öffentliche Beteiligungen identifiziert und differenziert werden können, drängen sich auch jene ihrer Umsetzung auf: D.h. wie diese Erkenntnisse entlang der einzelnen öffentlichen Finanzierungskategorien für die Preisgestaltung nutzbar gemacht werden können. Voraussetzung hierfür ist allerdings die politische Bereitschaft, Spielregeln auf regulatorischer Ebene festzulegen und dafür alle transparenten Informationen über Beiträge aus öffentlicher Hand zu nutzen. Um einen wirklichen Paradigmenwechsel einzuleiten, schlägt das AIHTA daher mehrere Gestaltungsoptionen vor – etwa eine standardisierte Berichterstattung über öffentliche und philanthropische F&E-Ausgaben, die EU-Ebene und nationale Geldgeber umfasst. Diese sollte für die Industrie obligatorisch sein, Ergebnisse, wie Spin-Outs, Patente etc., beinhalten und der Öffentlichkeit sowie Forschung zur Verfügung stehen. Nicht zuletzt müssen klare vertragliche Regelungen über Bedingungen und Auflagen getroffen werden, wie z.B. Klauseln über angemessene Preise, freien Zugang zu geistigen Eigentumsrechten, Gewinnbeteiligungen sowie Regelungen über die Rückzahlung von Anfangsinvestitionen oder anfallenden Lizenzgebühren an die Öffentlichkeit.
Claudia Wild, Ozren Sehic und Daniel Fabian
(HTA Austria – Austrian Institute for Health Technology Assessment GmbH)
Referenzen:
Wild, C. and Fabian, D. (2024): The Role of Public Contributions to the Development of Health Innovations. HTA-Projektbericht 158. https://eprints.aihta.at/1499/.
Wild C, Sehic O, Schmidt L, Fabian D. (2024) Public Contributions to R&D of Medical Innovations: a Framework for Analysis, journal article forthcoming.
Biofeedback-Therapie bei Migräne
Migräne gehört zu den episodisch, anfallsartig auftretenden Krankheiten des Nervensystems und wird in die gewöhnliche Migräne ohne Aura und klassische Migräne mit Aura unterteilt. Sie gehört zu den häufigsten Kopfschmerzarten weltweit; die Prävalenz nimmt jedoch mit steigendem Alter ab. Auch wenn die Ursachen der Migräne nicht vollständig erforscht sind, wird davon ausgegangen, dass sowohl genetische als auch psychologische und Umweltfaktoren von Bedeutung sind. In einem Evidenzbericht untersuchte der (deutsche) Medizinische Dienst Bund im Rahmen des IGeL (Individuelle Gesundheitsleistung)-Monitors die „Biofeedback-Therapie bei Migräne“ bei erwachsenen Personen zur Anfallsprophylaxe sowie zur Behandlung eines akuten Migräne-Anfalls. Der Bericht kommt zu dem Schluss, dass Nutzen und Schaden von Biofeedback in beiden Indikationen als unklar zu bewerten sind.
Als Biofeedback werden unterschiedliche Behandlungsverfahren aus der Verhaltenstherapie bezeichnet, mit deren Hilfe Patient*innen lernen sollen, Körpervorgänge – wie beispielsweise die eigene Muskelanspannung – aktiv zu beeinflussen. Biofeedback kommt sowohl in der Schul- als auch in der Alternativmedizin zur Anwendung und kann als Teil einer Verhaltenstherapie oder als eigenständige Maßnahme zur Behandlung von Migräne eingesetzt werden. In der konsensbasierten deutschen S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ wird Biofeedback sowohl zur Anfallsprophylaxe als auch zur Behandlung eines akuten Migräne-Anfalls empfohlen. Im Evidenzbericht des IGeL-Monitors wurden drei randomisierte kontrollierte Primärstudien (RCT) mit insgesamt 310 Studienteilnehmer*innen für die Ergebnisdarstellung eingeschlossen, welche Behandlungen zur Migräneprophylaxe untersuchten. Alle Studien wiesen ein hohes Verzerrungspotenzial und damit eine eingeschränkte Aussagekraft auf. Studien zur Akutbehandlung von Migränepatient*innen wurden nicht identifiziert.
Die Autor*innen kommen zu dem Schluss, dass die verfügbare Evidenz aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials, der geringen Anzahl an Studienteilnehmer*innen und der kurzen Studiendauern nicht auf einen höheren Nutzen oder geringeren Schaden von Biofeedback-Behandlungen im Vergleich zu einer medikamentösen Behandlung oder keiner Behandlung zur Anfallsprophylaxe schließen lässt. Eine Bewertung von Biofeedback-Behandlungen für die Akutbehandlung war aufgrund fehlender Evidenz nicht möglich. Insgesamt bewertet der Evidenzbericht die IGeL „Biofeedback -Therapie bei Migräne“ als „unklar“. Hochwertige RCTs zum Biofeedback wären wünschenswert, um den Nutzen und Schaden in der Prophylaxe oder Akutbehandlung von Migräne zu bewerten. JM
IGeL-Monitor (Medizinischer Dienst Bund)/DE 2024: Biofeedback-Therapie bei Migräne. https://www.igel-monitor.de/fileadmin/user_upload/Evidenz_ausfuehrlich_Biofeedback-Therapie_bei_Migraene.pdf.
Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs
In Deutschland erhalten Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen (Orphan Drugs, ODs) ein bevorzugte Behandlung: Diese müssen nämlich erst ab einem Jahresumsatz von 30 Millionen Euro (bis November 2022 noch 50 Millionen Euro) einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nachweisen. Bis dahin gilt ihr Zusatznutzen als belegt — lediglich das Ausmaß des Zusatznutzens wird vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) anhand der (Zulassungs-)Unterlagen quantifiziert. Eine Analyse des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zeigt, dass ODs nach einer eingeschränkten Bewertung in den meisten Fällen durch eine nachfolgende reguläre Nutzenbewertung als „nicht quantifizierbar“ oder „gering“ ausfällt und demnach der Preis reduziert wurde.
Das IQWiG untersuchte 23 Orphan-Drug-Wirkstoffe, die von 2011 bis Mitte 2022, die sowohl einer eingeschränkten Bewertung als auch einer regulären Nutzenbewertung unterzogen wurden. Der Bericht zeigt, dass die meisten der untersuchten ODs in Deutschland in beiden Szenarien, d.h. im Rahmen des eingeschränkten Bewertungsverfahrens und auch später im regulären Nutzenbewertungsverfahren, Preissenkungen in der gesetzlichen Krankenversicherung erfahren. Allerdings kann es nach positiver Bewertung auch zu Preiserhöhungen kommen. Die Analyse der Jahrestherapiekosten bestätigt diese Tendenz der durchschnittlichen Preisabsenkung — im Median um ca. 30.000 € nach der eingeschränkten Bewertung und nach der nachgelagerten regulären Nutzenbewertung nochmalig um ca. 12.000 €. Insbesondere bei regulären Nutzenbewertungen beeinflussen die Ergebnisse zum Zusatznutzen die Preisänderungen erheblich, wobei weitere Faktoren die konkrete Höhe der Änderungen beeinflussen. Dieser Einfluss des Zusatznutzens auf die mittlere Preisänderung zeigt sich laut IQWiG auch unter Berücksichtigung der Indikationserweiterungen und bestätigt die Ergebnisse der Analysen zu den regulären Nutzenbewertungen. Die Anzahl der Patient*innen hingegen scheint keinen signifikanten Einfluss auf die Preisgestaltung zu haben.
Der Bericht verdeutlicht, dass das übergeordnete Ziel des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG), den Preis eines Arzneimittels am Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auszurichten, erst mit zeitlicher Verzögerung durch die nachgelagerte reguläre Nutzenbewertung erreicht wird. DF
IQWiG/DE: Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs. IQWiG-Berichte – Nr. 1702. https://www.iqwig.de/download/ga22-01_preisund-kostenentwicklung-von-orphan-drugs_arbeitspapier_v1-0.pdf
Modelle der primären Gesundheitsversorgung für Obdachlose
Obdachlose Menschen weisen eine hohe Prävalenz für verschiedene gesundheitliche Probleme auf. Trotzdem gibt es bisher wenig Evidenz dazu, wie die medizinische Grundversorgung für diese Menschen am besten gewährleistet werden kann. Ein rezenter Bericht des britischen National Institute for Health and Care Research (NIHR) evaluierte die Wirksamkeit und die Kosten von verschiedenen Modellen der Primärversorgung, die in Großbritannien für obdachlose Menschen angeboten werden. Diese umfassen spezialisierte Gesundheitszentren, mobile Teams, die in Wohnheimen und Tageszentren medizinische Versorgung bereitstellen, sowie spezialisierte Hausärzt*innen, die manche Leistungen speziell für obdachlose Personen anbieten. Als Vergleichsintervention wurden Hausärzt*innen herangezogen, die für die gesamte lokale Bevölkerung die übliche Versorgung erbringen (ohne spezifische Leistungen für obdachlose Menschen).
Für die Studie wurden 363 Teilnehmer*innen rekrutiert, die in den letzten 12 Monaten obdachlos waren. Der Fokus lag auf alleinstehenden Personen (nicht auf obdachlosen Familien oder Familien mit Kindern), die in Wohnheimen, anderen Notunterkünften und auf der Straße lebten. Die Datenerhebung erfolgte durch Interviews und Auswertung der Patient*innenakten über einen Zeitraum von 12 Monaten sowie durch Interviews mit dem Personal. Relevante Endpunkte waren die Inanspruchnahme verschiedener Screeninguntersuchungen (Body Mass Index, psychische Gesundheit, Alkoholkonsum, Rauchen, Tuberkulose, Hepatitis A) sowie die adäquate Behandlung und Nachbetreuung bei chronischen Atemwegserkrankungen, Depressionen sowie Alkohol- und Drogenproblemen.
Insgesamt fielen die Ergebnisse für die Gesundheitszentren für obdachlose Menschen und einen der spezialisierten Hausarztstandorte günstiger aus. Diese verfügten über Mitarbeiter*innen, die sich speziell um obdachlose Patient*innen kümmerten, boten flexible „Drop-in“-Dienste an, anstatt die Patient*innen zu einer Terminvereinbarung zu verpflichten, und arbeiteten eng mit psychischen Gesundheits-, Alkohol- und Drogendiensten sowie mit Wohnheimen, Tageszentren und aufsuchenden Teams zusammen. Die Zufriedenheit der Teilnehmer*innen und deren Vertrauen in Ärzt*innen und Pflegepersonal war bei den spezialisierten Modellen ebenfalls höher. Bei keinem der Modelle wurden jedoch zahnärztliche Probleme berücksichtigt, und die Mitarbeiter*innen berichteten über eine schlechte Verfügbarkeit von Dienstleistungen im Bereich der psychischen Gesundheit. IR
NIHR/UK 2023: Integration, effectiveness and costs of different models of primary health care provision for people who are homeless: an evaluation study. https://www.journalslibrary.nihr.ac.uk/hsdr/WXUW5103#/full-report.
CAR-basierte Immuntherapie mit Fokus auf CAR-NK-Zellen
Chimäre Antigenrezeptoren (engl. chimeric antigen receptors, CAR) sind künstliche Antigenrezeptoren. Sie können durch gentechnische Verfahren hergestellt und an verschiedenen Zellen des Immunsystems angebracht werden. Ziel dieser CAR-modifizierten Zellen ist das Erkennen von spezifischen Oberflächenantigenen von Tumorzellen, um diese gezielt anzugreifen. Ein Rapid Review des AIHTA untersuchte, bei welchen Immunzellen die CAR-basierte Immuntherapie erforscht wird, und wie weit der Entwicklungsstand der CAR-Immuntherapie bei natürlichen Killer-Zellen (CAR-NK-Zellen) fortgeschritten ist.
Insgesamt konnten für die CAR-NK-Zelltherapie 59 laufende Studien identifiziert werden. Die meisten davon (n=37) untersuchen dabei den Einsatz bei bösartigen Neubildungen des lymphatischen oder blutbildenden Gewebes. Außerdem wird der Einsatz bei soliden Tumoren untersucht (n=19), unter anderem bei Lungenkarzinomen, kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen oder Mammakarzinomen. Weiters wird der Einsatz bei nicht-onkologischen Erkrankungen (z.B. Autoimmunerkrankungen) untersucht (n=3). Die Studienphasen unterteilen sich hierbei in Phase 1 (n=41) bis Phase 2 (n=15) oder ohne Angabe (n=3).
CAR-NK-Zellen sind interessante Kandidaten für die CAR-basierte Immuntherapie, weil sie zytotoxisch wirken und dabei CAR-mediierte und CAR-unabhängige Antitumoraktivität zeigen können. Da CAR-NK-Zellen keine T-Zell-Rezeptoren aufweisen, ist das Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion reduziert, was eine allogene Transplantation von NK-Zellen ermöglicht. Für die allogenen NK-Zellen gibt es laufende Studien zur Gewinnung aus Nabelschnurblut, pluripotenten Stammzellen, aus der NK-92-Zelllinie oder aus peripherem Blut. Zu den möglichen Vorteilen von CAR-NK-Zellen gegenüber CAR-T-Zellen werden demnach die Möglichkeit von „off-the-shelf“-Therapien genannt, welche bereits im Voraus zubereitet und den Erkrankten frühzeitig verabreicht werden könnten. Zu den genannten Nachteilen der CAR-NK-Zelltherapie zählen eine kürzere Lebensdauer der Zellen im Blut (verglichen mit CAR-T-Zellen), und weniger Langzeitdaten in den Studien. Verglichen mit CAR-T-Zellen befinden sich CAR-NK-Zellen demnach noch in einem frühen Entwicklungsstadium. Insgesamt zeigen die vorliegenden Daten, dass die CAR-NK-Zelltherapie eine weitere Ergänzung und Alternative zur CAR-T-Zelltherapie darstellen könnte. Aufgrund des frühen Entwicklungsstadiums sind jedoch weitere Ergebnisse aus laufenden Studien abzuwarten, um fundierte Aussagen zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit treffen zu können. RJ
AIHTA/ AT 2024: CAR-basierte Immuntherapie mit Fokus auf CAR-NK-Zellen. HTA-Informationsdienst Rapid Review Nr. 013. https://eprints.aihta.at/1513/.