Editorial: Paxlovid: ein „Magic Bullet” zwischen Mythos und Evidenz
Wie schon 2023, wird auch in diesem Herbst Werbung für das „wirksame und nebenwirkungsarme“ Arzneimittel Paxlovid® (Nirmatrelvir und Ritonavir) der Firma Pfizer gemacht, da es „schwere Krankheitsverläufe, die Krankheitsdauer und das Risiko von Long Covid“ reduziere. Die bis dato publizierten fünf randomisierten-kontrollierten Studien (RCTs) sind da nicht so euphorisch.
Zwar zeigte der erste von Pfizer unterstützte und im Februar 2022 publizierte RCT (1) bei ungeimpften, symptomatischen, nicht-hospitalisierten Personen noch eine signifikante Reduktion von COVID-19-Hospitalisationen im Vergleich zu Placebo (0,8% vs. 7%). Zwei Jahre später fand sich jedoch in einem ebenfalls von Pfizer unterstützten RCT (2), an dem ungeimpfte und geimpfte Personen teilnahmen, kein signifikanter Unterschied mehr bei der Symptomdauer zwischen Paxlovid (12 Tage) und Placebo (13 Tage).
Auch eine Postexpositions-Prophylaxe mit Paxlovid für 5 bis 10 Tage konnte im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit von symptomatischen Fällen nicht signifikant reduzieren (3) und eine 15-tägige Einnahme von Paxlovid führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Symptomatik im Vergleich zu Placebo-Nirmatrelvir (4). In einem aktuellen, allerdings nicht verblindeten RCT (5), führte die Einnahme von Paxlovid im Vergleich zur Standardversorgung zu keiner Reduktion der Krankenhaushäufigkeit, aber zu geringen Unterschieden bei drei Monate anhaltender Symptomatik und Krankenständen.
Bereits im November 2022 hat das Robert-Koch-Institut ausführlich über die unzähligen Arzneimittelwechselwirkungen von Paxlovid berichtet, die insbesondere bei „älteren Menschen und Personen, die an mehreren chronischen Krankheiten leiden“ von Bedeutung sind. Umso wichtiger ist es die Packungsbeilage zu den vielen Wechsel- und Nebenwirkungen genau zu lesen.
Speziell bei sehr teuren Medikamenten (Paxlovid Packungspreis > € 1.000) sollte nicht nur der Nutzen eindeutig belegt sein und bei der Verschreibung auf ein positives Nutzen/Risikoverhältnis geachtet werden, sondern auch ökonomische Überlegungen eine Rolle spielen. Die Mittel im Gesundheitsbereich sind nicht unendlich und auch Paxlovid hat ein Ablaufdatum.
Dr. med. Martin Sprenger, MPH, Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie der Medizinischen Universität Graz, martin.sprenger(at)medunigraz.at
Referenzen
Hammond J, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. NEJM, 2022. 14;386(15):1397-408.
Hammond J, et al. Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19. NEJM, 2024. 4;390(13): 1186-1195.
Hammond J, et al. Oral Nirmatrelvir-Ritonavir as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. NEJM, 2024. 18;391(3):224-234.
Geng LN, et al. Nirmatrelvir-Ritonavir and Symptoms in Adults With Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: The STOP-PASC Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med, 2024. 1;184(9):1024-1034.
Harris V, et al. Health outcomes 3 months and 6 months after molnupiravir treatment for COVID-19 for people at higher risk in the community (PANORAMIC): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2024
Ersatzprodukte für Fleisch und Milch: Effekte auf Gesundheit (und Umwelt)
Immer mehr Konsument*innen verzichten zumindest teilweise auf Fleisch und Milchprodukte und nutzen das wachsende Angebot an Ersatzprodukten aus pflanzlichen Rohstoffen. Diese stehen für eine umweltbewusste, tierfreundliche und gesunde Ernährung. In einer interdisziplinären Studie von TA Swiss werden Chancen und Risiken der Ersatzprodukte betrachtet. Dabei stehen die aus pflanzlichen Rohstoffen hergestellten Pro-dukte im Fokus. Es wird aufgezeigt, welche Produktekategorien es schon gibt und welche Rolle diese im Gesamtkontext der Ernährung spielen können. Ferner werden anhand der aktuellen Forschung und Entwicklung künftige Potenziale ausgelotet.
Einerseits ist die Herstellung von Fleischersatzprodukten mit weit geringeren Umweltbelastungen – gemessen an Wasser- und Landverbrauch wie auch an CO2-Ausstoss und Verlust von Biodiversität – verbunden als die Erzeugung von Fleisch. Beim Ersatz von Milchprodukten durch pflanzliche Alternativen sind die Vorteile kleiner, aber namentlich bei Drinks auf Sojabasis immer noch vorhanden. Insbesondere der Konsum von rotem Fleisch und von Wurstwaren erhöht das Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten, bestimmte Krebsarten und für andere nicht übertragbare Krankheiten. Fleischalternativen stellen gesundheitliche Vorteile in Aussicht. Andererseits ist das für die Funktionsfähigkeit des Nervensystems wie auch für verschiedene Stoffwechselvorgänge und für die Blutbildung wichtige Vitamin B12 nur in tierischen Produkten enthalten. Andere essenzielle Mikronährstoffe, wie etwa Eisen, kann der menschliche Körper weniger gut aufnehmen, wenn sie pflanzlichen Ursprungs sind. Bei einer ausschließlich pflanzenbasierten Ernährung drohen Mangelerscheinungen.
Soja, Erbsen und Weizen bilden zusammen den Rohstoff für gut die Hälfte aller Ersatzprodukte. Andere Pflanzen, etwa Kokosnuss, Hafer und Mandeln, dienen ebenfalls als Grundlage für Fleisch- oder Milchproduktalternativen. Die nicht-pflanzlichen Ausgangsmaterialien, aus denen rund fünf Prozent der Ersatzprodukte bestehen, beschränken sich auf Pilze, insbesondere das aus Pilzprotein hergestellte „Quorn“. Bestandteile von Ei und Insekten gelten ebenfalls als nicht-pflanzliche Grundlage von Ersatzprodukten. Alternativen für Fleisch und Milchprodukte lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: in solche, die dank Photosynthese gedeihen (Pflanzen) und solche, die auf organisches Material bzw. auf Nährmedien angewiesen sind. Dazu gehören Pilze, aber auch Zellkulturen und Insekten, für die es Futter braucht. Zusätzlich können die Ersatzprodukte nach dem Verarbeitungsgrad (mahlen, rösten, fermentieren) differenziert werden. Neue Produkte aus „Reststoffen“ (etwa das Fruchtfleisch der Sojabohne) und Verfahren (Fermentieren von Kichererbsen, 3-D Druck für Fleischimitationen) befinden sich hingegen noch in der Erforschung. CW
TA Swiss/CH 2024: Ersatzprodukte für Fleisch und Milch. https://www.ta-swiss.ch/fleisch-und-milch-ersatz.
Nationale Strategien für seltene Erkrankungen
Seltene Erkrankungen sind meist komplexe Krankheitsbilder, die nur wenige Menschen betreffen. Es gibt dennoch über 6.000 bekannte seltene Erkrankungen. Oft ist der Zugang zur notwendigen spezialisierten Versorgung für Betroffene schwierig. Eine nationale Strategie für seltene Erkrankungen stellt ein Dokument dar, das den Plan eines Landes zur Unterstützung von Betroffenen und zur Bewältigung ihrer Herausforderungen darlegt. Das irische Institut HIQA (Health Information and Quality Authority) hat in diesem Zusammenhang eine Übersichtsarbeit verfasst und die Strategien von 12 Ländern analysiert. Die Strategien der untersuchten Länder zielen hauptsächlich auf Verbesserungen in Diagnose, Kommunikation und Ausbildung ab. Die Erkenntnisse sollen dem irischen Gesundheitsministerium bei der Entwicklung einer aktualisierten nationalen Strategie für seltene Erkrankungen helfen.
Die methodische Vorgehensweise umfasste die Identifizierung relevanter Strategien (2013–2023) und den Vergleich von Zielen, Schwerpunkten, Umsetzungsmaßnahmen sowie Governance- und Finanzierungsmodellen, um gemeinsame Prioritäten der Länder zu ermitteln. Besonders berücksichtigt wurden dabei die Umsetzungs- und Finanzierungsmodelle, wobei acht Länder spezielle Organisationen zur Koordination ihrer Strategien eingerichtet hatten. Die Strategien von Österreich, Australien, Dänemark, England, Finnland, Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Nordirland, Portugal, Schottland und Wales wurden aufgrund ihres Publikationszeitraums (2014-2018), der dem der irischen Strategie entspricht, sowie ihrer geografischen Nähe zu Irland ausgewählt. Die Strategien konzentrieren sich auf Screening und Diagnose, Zugang zur Gesundheitsversorgung, Forschung und Einbeziehung der Patient*innen in Entscheidungsprozesse. Viele Länder legen zudem Wert auf den Zugang zu neuen Behandlungen, die Verbesserung von Krankheitsregistern und die Ausbildung des Gesundheitspersonals. Zehn Länder beschrieben detailliert ihre Umsetzungspläne, wobei drei Länder jährliche Aktionspläne einführten. Neuere Strategien beinhalten zur Identifizierung der Krankheitsursache häufig genetische Tests. In den meisten Fällen ist das Gesundheitsministerium für die Strategie verantwortlich, manchmal in Zusammenarbeit mit anderen staatlichen Institutionen.
Zur Umsetzung ihrer Strategien gründeten acht Länder spezielle Gremien. Irland setzte sowohl auf bestehende Organisationen als auch auf neue Gremien im Gesundheitswesen ein. Sieben Länder erläuterten ihre Finanzierungsquellen, darunter die Europäische Kommission, nationale Regierungen und bestehende Budgets beteiligter Organisationen. Fünf Länder, einschließlich Irland, nannten allerdings keine spezifische Finanzierungsquelle. Mangelnde Finanzierung wurde als Herausforderung bei der Umsetzung der Strategien identifiziert. Zusammenfassend bietet die Übersichtsarbeit wertvolle Informationen, die u.a. für die Weiterentwicklung von nationalen Strategien für seltene Erkrankungen genutzt werden können. MR
HIQA/IE 2024: Review of national rare disease strategies in selected countries. https://www.hiqa.ie/sites/default/files/2024-02/Review-of%20national-rare-disease-strategies-in-selected-countries.pdf .
Früherkennung von Darmkrebs bei Personen mit familiärem Risiko
Darmkrebs ist eine der am häufigsten auftretenden Krebsarten weltweit. Bei etwa einem Viertel der Betroffenen liegt ein familiäres Risiko vor, das durch Erkrankungen von Verwandten ersten oder zweiten Grades bedingt ist. Gegenwärtig sind in Deutschland Früherkennungsprogramme wie der immunologische Stuhltest (iFOBT) und Koloskopie jedoch erst ab 50 Jahren zugänglich. Jüngere Menschen mit familiärem Risiko haben somit keinen Anspruch auf diese Untersuchungen, obwohl sie von einem erhöhten Risiko betroffen sind. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) untersuchte daher, ob Erkenntnisse zur Darmkrebsfrüherkennung bei älteren Personen auf unter 50-Jährige übertragbar sind. Der Vorbericht vom August 2024 konstatiert eine unklare Evidenzlage zur Früherkennung in dieser Gruppe. Weder Nutzen noch Schaden sind eindeutig belegbar — auch Fragen zur Übertragbarkeit bleiben mangels Daten offen.
Zunächst wurde nach Studien gesucht, die den Nutzen und mögliche Schäden einer Darmkrebsfrüherkennung bei unter 50-Jährigen mit familiärem Risiko direkt untersuchten. Da hierzu keine Studien gefunden wurden, widmeten sich die Autor*innen der Frage, ob Erkenntnisse aus der Darmkrebsvorsorge bei über 50-Jährigen ohne bekanntes familiäres Risiko auf die jüngere Risikogruppe übertragbar sind. Die Resultate aus vier Studien zur diagnostischen Güte des immunologischen Stuhltests und zwei Studien zu dessen Nebenwirkungen sowie zu Nebenwirkungen der Koloskopie deuteten darauf hin, dass diese Tests bei Menschen mit und ohne familiäres Risiko ähnlich gut funktionieren und vergleichbare Nebenwirkungen aufweisen. Zu Behandlungsergebnissen und Nebenwirkungen der Darmkrebstherapie bei Personen mit familiärem Risiko wurden allerdings keine relevanten Studien gefunden. Angesichts der insgesamt spärlichen Evidenzlage bleibt damit unklar, ob der nachgewiesene Nutzen der Darmkrebsfrüherkennung für Personen ab 50 Jahren ohne bekanntes familiäres Risiko in ähnlicher Weise auch für unter 50-Jährige mit familiärem Risiko gelten würde. Die Frage, ob Menschen mit familiärem Risiko von einer früheren Vorsorge profitieren würden, bleibt somit vorerst unbeantwortet.
Der Vorbericht unterstreicht allerdings die Notwendigkeit weiterer gezielter Forschung in dieser Population. Es bleibt abzuwarten, ob zukünftige Studien mehr Klarheit bringen und möglicherweise den Weg für angepasste Vorsorgeempfehlungen ebnen. Der veröffentlichte Vorbericht gilt als vorläufige Nutzenbewertung. Er wurde zur Anhörung gestellt und es konnten schriftliche Stellungnahmen eingereicht werden, die ggf. zu Änderungen bzw. Ergänzungen des Berichts führen. OS
IQWiG/DE 2024: Früherkennung von Darmkrebs bei Personen mit familiärem Risiko. Vorbericht (vorläufige Nutzenbewertung) S23-01. https://www.iqwig.de/download/s23-01_frueherkennung-von-darmkrebs-bei-personen-mit-familiaerem-risiko_vorbericht_v1-0.pdf.
Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panels für Intelligenzminderung oder globale Entwicklungsverzögerung
Ungeklärte Intelligenzminderung (engl. intellectual disabilities, ID) und globale Entwicklungsverzögerungen (engl. global developmental delays, GDD) betreffen zusammen etwa 2% der pädiatrischen Bevölkerung. Das Feststellen der Ursache ist für die Prognosebeurteilung und die Bereitstellung physischer und psychologischer Unterstützung wesentlich. Die Fortschritte in der Genomsequenzierung haben die Suche nach ätiologischen Diagnosen für ungeklärte ID/GDD beschleunigt. Mutationen, die ID/GDD verursachen, können in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder in der Kern-DNA zu finden sein. In Kanada hat das HTA-Institut Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) eine Bewertung von Next-Generation-Sequencing zur molekularen Diagnose durchgeführt. In der Analyse wurde der Fokus auf mitochondriale Erkrankungen gelegt, die zu den genetisch und phänotypisch vielfältigsten Gruppen von Erbkrankheiten zählen. Dabei wurden die Relevanz, Herausforderungen und optimalen Implementierungsmethoden dieser Analysen erhoben.
Die „diagnostische Ausbeute“ (engl. diagnostic yield) von Panels mit rund 300 Genen der mtDNA und der Kern-DNA liegt bei etwa 30%, während die Exom-Sequenzierung je nach Studie diagnostische Ausbeuten von 35% bis 70% erreicht. Internationale Leitlinien unterstützen den Einsatz von NGS-Tests für die mtDNA-Analyse und empfehlen genomweite Analysen für die Diagnose von Mitochondrienerkrankungen. Laut der Bewertung von INESSS deuten die Ergebnisse darauf hin, dass genomweite Analysen (engl. whole genome sequencing, WGS) für die Diagnose von Mitochondrienerkrankungen dominant wären. Ausgehend von den Auswirkungen auf das Budget könnte stattdessen der Einsatz von exomweiten Analysen (engl. whole exome sequencing, WES) mit gleichzeitiger mtDNA-Erfassung zu Einsparungen im Vergleich zur WGS führen. So könnte über einen Zeitraum von drei Jahren die Verwendung von WES mit gleichzeitiger mtDNA-Erfassung zu Einsparungen führen, während die Verwendung von WGS die Ausgaben erhöhen könnte. Die genauen Budget-Auswirkungen bleiben jedoch ungewiss, da die Anzahl der geplanten Analysen, sowie die Kosten der benötigten Bioinformatik-Tools, schwer abzuschätzen sind.
Der Bericht kommt zum Schluss, dass die derzeit extern durchgeführten Analysen zur Diagnose mitochondrialer Erkrankungen direkt in Québec durchgeführt werden sollten. Gleichzeitig bestehen Unsicherheiten in Bezug auf die Verfügbarkeit von Ressourcen und die Wahl des geeigneten analytischen Ansatzes. Die mögliche Verwendung eines Kits zur gleichzeitigen Erfassung der Kern-DNA mit der mitochondrialen DNA könnte die Effizienz verbessern. Die Organisation der Dienste (angemessene Beratung, zentrale Genehmigungsverfahren) sollte dabei weiter untersucht werden. RJ
INESSS/CA 2024: Next-generation sequencing (NGS) panels for intellectual disability or global developmental delays. https://www.inesss.qc.ca/publications/repertoire-des-publications/publication/panel-des-maladies-mitochondriales-par-sequencage-de-nouvelle-generation.html.