Evidenz vs. politischer Aktionismus: REGN-COV2 und Bamlanivimab
Anfang Februar liefen in Österreich die Telefone heiß: der deutsche Bundesminister Jens Spahn hatte kurz entschlossen, zwei in Europa noch nicht zugelassene Medikamente um stolze 400 Mio. Euro (200.000 Dosen a € 2.000) eingekauft. Nun wollten österreichische Journalist*innen erfahren, ob Österreicher*innen etwa etwas Hochwirksames vorenthalten wird oder die Politik-beratende Wissenschaft Health Technology Assessment (HTA) gar etwas übersehen habe. Wir (das AIHTA) können beruhigen und liefern die Fakten, erlauben uns aber auch an die Causa Tamiflu (2009) zu erinnern. Auch damals wurde voreilig eingekauft und erst später analysiert: mit ernüchternden Einsichten.
Die beiden Antikörper-Medikamente REGN-COV2 (auch Trump-Medikament genannt) und Bamlanivimab wurden im November 2020 von der FDA notzugelassen – wie auch das ebenfalls von Trump propagierte Hydroxychloroquine (Plaquenil®), das sich schon bald als unwirksam bei Covid-19 herausstellte. Trotz der FDA-Notzulassung konstatiert das „US Covid-19 Treatment Guidelines Panel“ (Anfang Februar) insuffiziente Datenlage für beide Medikamente und empfiehlt diese derzeit nur im Rahmen klinischer Studien einzusetzen. Laut der European Medicines Agency (EMA), die derzeit REGN-COV2 in einem „rolling review“ prüft, deuten die vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass der Antikörper-Cocktail (eine Kombination aus 2 monoklonalen Antikörpern: REGN10933 and REGN10987) die Viruslast bei nicht-hospitalisierten Patient*innen reduzieren kann. Auf Basis einer Zwischenauswertung an 275 (von geplanten 6.420 Patient*innen: NCT04425629) Patient*innen einer noch laufenden 3-armigen klinischen Studie zeigte sich eine Viruslastreduktion, sofern verabreicht innerhalb eines Zeitfensters von wenigen Tagen nach Einsetzen der milden/ moderaten Symptome und nach positivem PCR-Test, aber vor der eigenen Immunantwort der (ambulanten) Patient*innen, die aber ein Risiko für schwere Verläufe haben. Auf ebensolcher Datenlage basiert Bamlanivimab (ebenfalls im „rolling review“ bei der EMA): eine Phase II Studie zeigte an 452 ambulanten Patient*innen – innerhalb eines frühen Zeitfensters - eine raschere Reduktion der Viruslast und eine geringere Inanspruchnahme von weiteren ärztlichen Leistungen (wie Aufnahme ins Krankenhaus: 1,6% vs 6,3% der Patient*innen). Keine Effekte zeigte Bamlanivimab bei bereits hospitalisierten Patient*innen. Nicht unbedeutend ist der logistische Aufwand, da beide Medikamente intravenös (IV) in Spezialkliniken oder Spitälern (also nicht bei niedergelassenen Ärzt*innen oder zu Hause) verabreicht werden müssen und also die ambulanten mild/moderat Kranken eben dorthin kommen/gelenkt werden müssen. Und: auch die Haftung für Nebenwirkungen (Schadenersatzklagen von Patient*innen) werden bei Einsatz von nicht-zugelassenen Medikamenten auf die Öffentlichkeit abgewälzt.
Eine auf Evidenz basierende Empfehlung sei – so die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) oder die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – derzeit nicht möglich. Nur die Anwendung in klinischen Studien (etwa in großen Plattform Studien wie RECOVERY, ACTIV2, in denen beide Therapien in großen Populationen - 2.000 Patient*innen je Therapiearm - geprüft werden) oder als individueller Heilversuch sind angeraten. Die Frage bleibt, ob wir – wegen Covid-19 – mit post-faktischen, von Hoffnung und Emotion statt Evidenz getriebenen politischen Entscheidungen leben müssen, oder ob nicht auch das Abwarten auf Ergebnisse möglich (vonnöten?) wäre. Bleibt noch zu betonen, dass jene 400 Mio. Euro – im Sinne von Opportunitätskosten – nur einmal ausgegeben werden können und mit großer Sicherheit bei Evidenz-basierten Interventionen ohne Öffentlichkeitseffekt fehlen werden.
Priv. Doz. Dr. Claudia Wild, Geschäftsführerin der HTA Austria – AIHTA GmbH
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (last updated 9. Feb.2021)
AIHTA/ AT 2021: Covid-19: HSS/ Horizon Scanning Living Document (v11 Februar 2021), Policy Brief Nr. 002: https://eprints.aihta.at/1234/
Wirksamkeit, Sicherheit und Vorhersagegenauigkeit von Bluttests für Frauen mit Verdacht auf Präeklampsie
Bei 2-8 % der schwangeren Frauen weltweit wird eine Präeklampsie (definiert als Kombination aus arterieller Hypertonie und Proteinurie mit oder ohne Ödeme nach der 20. Schwangerschaftswoche) diagnostiziert. Symptome der Präeklampsie sind z.B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Oberbauchschmerzen, Schwellungen der Hände, des Gesichts oder der Füße und geringe Urinausscheidung. Eine Präeklampsie kann sich schnell zu Krampfanfällen (Eklampsie), HELLP-Syndrom, Schlaganfall und Organversagen entwickeln. Die Präeklampsie wird daher als potentiell lebensbedrohlicher Zustand angesehen, der eine Krankenhauseinweisung und eine engmaschige mütterliche und fetale Überwachung erfordert. Es wurden Bluttests entwickelt, die auf Biomarkern wie PlGF (Placental Growth Factor) und sFlt-1 (Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1) basieren und das Risiko einer schwangeren Frau für eine Präeklampsie vorhersagen sollen. In einem rezenten HTA-Bericht befasste sich das norwegische Public Health Institut (NIPH) mit der Sicherheit, Wirksamkeit und Vorhersagegenauigkeit von unterschiedlichen Tests (Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, Triage PlGF-test, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF-pluss Kryptor PE ratio oder anderen ähnlichen Bluttests), die bei Verdacht auf Präeklampsie ab Mitte der Schwangerschaft eingesetzt werden können.
Zur Beurteilung der Sicherheit, klinischen Wirksamkeit und Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen konnten 3 Studien eingeschlossen werden. 2 Studien (mit insgesamt 1.706 Frauen mit Verdacht auf Präeklampsie) zeigten, dass PlGF-Tests die Zeit bis zur Präeklampsie-Diagnose verkürzen und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ergebnisse bei der Mutter reduzieren können. Ob sFlt-1/PlGF- oder PlGF-Tests die neonatalen Outcomes verbessern können, konnte nicht abschließend beurteilt werden. Ein RCT (n=374) zeigte, dass die Hinzunahme des sFlt-1/PlGF-Tests zur klinischen Standardbehandlung mit geringen oder keinen Unterschieden in der Rate der Krankenhauseinweisungen verbunden war, sowohl in der Woche nach dem Test als auch für die restliche Schwangerschaft. Die Ergebnisse deuten möglicherweise auf eine erhöhte Rate an Krankenhauseinweisungen innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Test hin. Eine Studie (n=1.023) fand heraus, dass die Durchführung eines PlGF-Tests zusätzlich zur klinischen Standardbehandlung zu einer Reduzierung der ambulanten Besuche führte. Es wurden keine Studien identifiziert, die die Auswirkungen des PlGF-Tests auf die Krankenhauseinweisungen untersucht haben.
Zur Beurteilung der Vorhersagegenauigkeit wurde eine systematische Übersichtsarbeit mit Meta-Analysen identifiziert. Diese schätzte, dass der sFlt-1/PlGF-Test eine Sensitivität von etwa 0,85 (95% CI 0,66-0,94) und eine Spezifität von etwa 0,87 (95% CI 0,76-0,93) hat. Die Meta-Analysen inkludierten 7 Studien mit 943 Frauen mit hohem Risiko (17%), eine Präeklampsie zu entwickeln. Werden die sFlt-1/PlGF-Tests auf eine Gruppe von 1.000 Frauen angewendet, werden 25 der 170 Frauen, die eine Präeklampsie entwickeln werden, fälschlicherweise als negativ eingestuft, und 145 werden einen richtig-positiven Test haben. Von den 830 Frauen, die keine Präeklampsie entwickeln werden, werden 722 korrekt identifiziert, während 108 ein falsch-positives Ergebnis erhalten. Zur Vorhersagegenauigkeit von PlGF-Tests war keine Beurteilung möglich.
Die Berichts-Autor*innen kamen zu dem Schluss, dass die im Assessment evaluierten Tests dabei helfen können, das Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie vorherzusagen. Es bleibt jedoch unsicher, wie nützlich diese Tests in der klinischen Praxis sind und ob der Einsatz der Tests die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen reduziert. Zudem wurden einige Limitationen in der Qualität der eingeschlossenen Studien identifiziert. Eine frühzeitige Erkennung der Präeklampsie könnte schwerwiegende Folgen verhindern. IR
NIPH/ NO 2020: Safety, clinical effectiveness, predictive accuracy and cost effectiveness of blood based tests for women with suspected preeclampsia: a health technology assessment. https://www.fhi.no/en/publ/2020/Safety-clinical-effectiveness-predictive-accuracy-and-cost-effectiveness-of-blood-based-tests-for-women-with-suspected-preeclampsia/.
Chondroitinsulfat bei Osteoarthrose
Osteoarthrose (OA) bezeichnet eine häufig auftretende degenerative Gelenkerkrankung von der etwa 10 bis 15% der Erwachsenen über 60 Jahre betroffen sind. Sie gilt als Hauptursache für Behinderungen bei älteren Menschen weltweit. Mittels der Supplementation von Chondroitinsulfat (CS), einem sulfatierten Glykosaminoglykan, das natürlicherweise in menschlichen Knochen und Knorpeln vorkommt, soll die extrazelluläre Matrix wiederhergestellt, weiterem Knorpelabbau vorgebeugt und die Knorpelregeneration unterstützt werden. Das Schweizer Bundesamt für Gesundheit (BAG) prüfte im Zuge eines HTAs Sicherheit und Wirksamkeit sowie Wirtschaftlichkeit und die budgetären Auswirkungen von CS in der Behandlung von Patient*innen mit Hand-, Knie- und Hüftosteoarthrose.
Sicherheit sowie Wirksamkeit wurden anhand von 26 RCTs (geringe bis mittlere Qualität) beurteilt. Limitationen ergaben sich v.a. aus der unzureichenden Darlegung der Studienmethoden. Die am häufigsten untersuchte Indikation betraf das Knie (n=23), gefolgt von der Hand (n=2) und der Hüfte (n=1). Die Studien zur Knieosteoarthtrose zeigten keinen Unterschied in der minimalen Gelenkspaltbreite zwischen CS und Placebo nach 24 Monaten. Andere Outcomes wie Lebensqualität, Funktion und Progression zum Gelenkersatz wurden nur selten berichtet. In Bezug auf die Effektivität erlitten CS-Patient*innen nach 24 Monaten einen etwas geringeren Verlust des medialen Knorpelvolumens im Vergleich zu Patient*innen, die nicht-selektive nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) erhielten (6,6% ± 3,3 vs. 8,4% ± 4,2, P = 0,02), aber es gab keinen Unterschied im lateralen Knorpelvolumen. Mit CS behandelte Patient*innen gaben im Vergleich zu Placebo während bis zu sechs Monaten eine leicht stärkere Linderung der Arthroseschmerzen, aber keinen Unterschied zu NSAR an. Über sechs Monate hinaus wurde kein relativer Nutzen aufgezeigt. Schwere unerwünschte Ereignisse traten selten auf. Leichte unerwünschte Ereignisse betrafen v.a. den Magen-Darm-Trakt. Allerdings sind hierbei die beschränkten Stichprobengrößen sowie die 12-monatige Nachkontrolle zu beachten. Laufende klinische Studien wurden nicht identifiziert. Überdies wurden auch keine bedeutenden sozialen, rechtlichen, ethischen oder organisatorischen Probleme im Zusammenhang mit CS festgestellt.
Die Budget-Impact Analyse behandelte drei Szenarien, falls Chondroitinsulfat aus dem Leistungskatalog der Schweizer obligatorischen Krankenversicherung gestrichen werden sollte. Die Wirkung auf die gesamten Gesundheitsausgaben hängt sehr stark vom Umstieg der Patient*innen auf andere Medikamente ab, die von der Krankenversicherung übernommen werden, so das Fazit der Studienautor*innen. Die eingeschränkte Evidenzbasis und die unsicheren Erkenntnisse sind bei der Interpretation der Ergebnisse in Bezug auf Kosten-Nutzwert und Budget-Impact zu berücksichtigen. OS
Bundesamt für Gesundheit (BAG)/ CH 2020: Chondroitinsulfat bei Osteoarthrose. https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/kuv-leistungen/bezeichnung-der-leistungen/Re-Evaluation-HTA/chondroitinsultat-bei-osteoarthrose.pdf.download.pdf/Chondroitin%20HTA_30032020.pdf.
Robotik und funktionelle Elektrostimulation als Hilfsmittel innerhalb der Schlaganfallrehabilitation.
Roboterassistierte Rehabilitation (RAR) und funktionelle Elektrostimulation (FES) können ergänzend zur herkömmlichen Rehabilitation nach Schlaganfällen eingesetzt werden. Man verspricht sich dabei eine klinische Verbesserung im Hinblick auf die Gehfähigkeit und die Alltagsaktivitäten. Ob ein Zusatznutzen dieser Hilfsmittel vorliegt ist jedoch unklar. Vor diesem Hintergrund hat das AIHTA eine systematische Übersichtsarbeit gemeinsam mit einer AWMF-Leitlinienarbeitsgruppe (ReMoS-AG) durchgeführt. Die Kooperationsstudie kam zum Schluss, dass auf Basis wissenschaftlicher Nachweise zum Zusatznutzen manche Interventionen der RAR in der klinischen Praxis eingesetzt werden können, ein Zusatznutzen der FES jedoch nicht nachgewiesen werden konnte.
Nach Schlaganfällen leiden Betroffene häufig unter (unvollständigen) zentralen Lähmungen. Diese Lähmungen können sowohl die unteren als auch die oberen Extremitäten betreffen: RAR und FES können in diesen Fällen ergänzend zur herkömmlichen Rehabilitation eingesetzt werden. So soll die Rehabilitation von Schlaganfallpatient*innen begünstigt werden: RAR könnte bspw. sicherstellen, dass eine intensivere und häufigere (durch Steigerung der Trainingsmotivation) Therapie ermöglicht wird, die gleichzeitig den physiotherapeutischen Aufwand reduziert. Von der FES verspricht man sich eine Stärkung des Muskels und eine verbesserte Durchblutung bzw. einen verbesserten Blutfluss.
Die derzeitig verfügbare wissenschaftliche Evidenz deutet darauf hin, dass manche Arten der RAR (in Kombination mit der üblichen Standardrehabilitation) im Vergleich zur Standardrehabilitation allein einen klinischen Zusatznutzen bei Patient*innen mit Hemiparesen nach Schlaganfällen (subakute Phase) erbringen können. Eine Überlegenheit der FES (in Kombination mit der Standardrehabilitation) im Vergleich zur Standardrehabilitation konnte dagegen nicht gezeigt werden. Allerdings laufen im Moment zahlreiche Studien, die den Nutzen der RAR (24 RCTs) oder FES (6 RCTs) für die Schlaganfallrehabilitation evaluieren.
Aufgrund der großen Menge an Behandlungsoptionen, des nur begrenzt nachgewiesenen Zusatznutzens, aber der höheren Kosten mancher Interventionen sind gesundheitsökonomische Evaluationen empfehlenswert, so die Autor*innen des AIHTA Berichts: nämlich für all jene Interventionen, die einen gewissen klinischen Nutzen oder zumindest keine Unterlegenheit vorweisen können. Hierbei sollte die (zeitliche sowie physische) Entlastung der Physiotherapeut*innen im Zentrum stehen. Als unerlässlich für weitere Evaluierungen ist außerdem die Berücksichtigung der Rahmenbedingungen und des Schweregrads des Schlaganfalls zu betonen. GG
AIHTA/ AT 2020: Robotics and functional electrical stimulation for stroke rehabilitation: a systematic review of effectiveness and safety. AIHTA Project report No.128. https://eprints.aihta.at/1302/.
Intrakoronare Lithotripsie zur Behandlung koronarer Herzkrankheit
Die koronare Herzkrankheit (CHD) ist nach wie vor eine der häufigsten Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der zugrundeliegende Prozess ist die Arteriosklerose, die zu einer Verdickung, Verhärtung und einem Elastizitätsverlust der Arterienwände führt – resultierend in einer allmählichen Einschränkung des Blutflusses zum Herzen. 15 bis 30 % der Österreicher*innen leiden an CHD. Das Norwegian Institute of Public Health (NIPH) führte einen HTA zur intrakoronaren Lithotripsie für die Behandlung von Patient*innen mit CHD durch – mit dem Ziel die Wirkung und Sicherheit der intrakoronaren Lithotripsie zur CHD-Behandlung mit anderen konventionellen Behandlungsmöglichkeiten wie Ballonangioplastie, Stentimplantation, Rotations- oder Laser-Athektomie zu vergleichen. Allerdings konnten keine relevanten Studien identifiziert werden, welche den Einschlusskriterien entsprachen. Adäquate Dokumentation über die Sicherheit und Wirkung der koronaren Lithotripsie bei Patient*innen mit koronarer Herzkrankheit bleibt daher ausständig.
Rauchen, schlechte Ernährung, Bluthochdruck, Diabetes, Hypercholesterinämie und genetische Faktoren gelten als Ursachen für CHD. Minimal-invasive Verfahren wie die perkutane Koronarintervention (Erweiterung von verengten/verschlossenen Koronararterien) sind zum Standard in der Diagnose und Behandlung geworden. Fortschritte bei minimal-invasiven Interventionen versprechen potenzielle Verbesserungen bei den Ergebnissen. Dabei wird die intrakoronare Lithotripsie („Zertrümmerung“ mittels Schalldruckwellen) bereits klinisch von Kardiolog*innen eingesetzt.
Die systematische Literaturrecherche nach geplanten und laufenden Studien ergab zwar 699 Referenzen, aber lediglich zwei Studien wurden als möglicherweise relevant eingestuft – wobei letztlich keine von beiden die Einschlusskriterien erfüllte. Gründe für den Ausschluss waren unpassende Studiendesigns. Studien, welche die intrakoronare Lithotripsie zur CHD-Behandlung mit anderen konventionellen Behandlungsmöglichkeiten verglichen, wurden keine identifiziert. Als Grundlage für die aktualisierte systematische Übersichtsarbeit galt Khan et al. 2019: Hier wurden alle Arten von Studiendesigns eingeschlossen, einschließlich Studien ohne Kontrollgruppen und sich nicht nur auf Koronararterien beschränkt. Allerdings kam man schon damals zu dem Schluss, dass weitere Forschungsstudien mit strengeren Studiendesigns erforderlich sind, um die Wirksamkeit der Lithotripsie bei Gefäßverkalkungen zu bestimmen.
Fazit ist, dass aktuell keine publizierte Evidenz au klinischen Studien für die intrakoronare Lithotripsie bei Patient*innen mit CHD vorliegt. Damit bleibt unklar, ob die intrakoronare Lithotripsie effektiver als andere konventionelle Behandlungsmöglichkeiten ist. Der Einsatz der intrakoronaren Lithotripsie im Rahmen von RCTs könnte daher notwendige Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit liefern. Die aktualisierte systematische Übersichtsarbeit identifizierte keine weiteren und neueren Studien und bestätigte somit damit das anhaltende Fehlen von Evidenz. LG
NIPH / NO 2020: Intracoronary lithotripsy for the treatment of coronary artery disease: a health technology assessment. https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2020/intrakoronar-litotripsi-for-behandling-av-koronararteriesykdom-rapport-hta-2020.pdf
Khan S et. al 2019: The Current Status of Lithoplasty in Vascular Calcifications: A Systematic Review. Surg Innov. Oct;26(5):588-598. doi: 10.1177/1553350619848557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31074330/