Editorial: Nicht-Interventionelle Studien (NIS) in Österreich
Nicht-interventionelle Studien (NIS) oder Anwendungsbeobachtungen (AWB) evaluieren Arzneimittel und Medizinprodukte nach der Marktzulassung für die zugelassene Verwendung beobachtend in der Routineversorgung. Ob es sich hierbei um wertvolle Erkenntnisquellen oder lediglich um ein Marketinginstrument handelt, wird seit Jahren kontrovers diskutiert. In Österreich sind NIS nicht genehmigungs-, aber meldepflichtig. Die NIS müssen in einer Studiendatenbank (Register) registriert werden, in der einige Informationen auch öffentlich zugänglich gemacht werden. Das AIHTA ging erneut den Fragen nach, wie viele NIS in Österreich in welchem Umfang laufen, wer sie verantwortet und worin ihr Erkenntnisinteresse liegt. Dazu wurden die im Juli 2021 in der teil-öffentlichen Datenbank des BASG/AGES verfügbaren Informationen inklusive der veröffentlichten Kurzfassungen zu den Abschlussberichten ausgewertet. Wie schon in den Analysen zuvor wurden dem Register formale Mängel attestiert, die dazu führen, dass das Register in seiner derzeitigen Form keinen Beitrag zur Unterstützung der kritischen Öffentlichkeit leistet.
Im BASG/AGES NIS-Register waren zum Stichtag 462 NIS registriert. Im Vergleich zum Erstbericht aus 2016 stieg die Gesamtanzahl der NIS um 84% (2016: 251 NIS) sowie die Patient*innenanzahl um 86% (2021: 757.948, 2016: 406.831 Patient*innen). Die Urheber der eingespeisten NIS sind weiterhin überwiegend Pharmafirmen. So stammten 292 der 462 NIS (d.h. 63%) von diesen Organisationen – im Erstbericht betrug dieser Anteil noch 76%. Auf universitäre Einrichtungen entfielen 34 NIS (2016/2017: 37), während andere (Auftrags-) Forschungseinrichtungen mit 128 NIS (Anteil: 28%, 2016/2017: 23) im Register vertreten waren. Bei der Mehrzahl der NIS handelt es sich um Anwendungsbeobachtungen, die Fragen zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen, Verträglichkeit und Praktikabilität, sowie zur langfristigen Sicherheit der Studienmedikamentierung erkundeten. Eine der größten Hürden in der Auswertung bestand in der Beschaffenheit des Registers selbst: So bemängelte das AIHTA v.a., dass Titel und Forschungsfragen erst in den Abschlussberichten konkretisiert werden, Kategorisierungen widersprüchlich erfolgen und/oder nicht mit den hochgeladenen Ergebnissen abgeglichen werden. Es dürfte daher vom Register-Betreiber BASG/AGES keine oder nur eine sehr oberflächliche, formale Kontrolle der eingereichten Datensätze erfolgen. Zu diesem Schluss kam das AIHTA bereits im Erstbericht bzw. Update.
Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) listete 2020 vier Aspekte auf, wonach AWB kritisch zu bewerten sind. Drei dieser Aspekte (ungewöhnlich hohe Teilnehmer*innenzahlen, Studien zu längst eingeführten und gut erprobten Arzneimitteln, mehrere unterschiedliche/ einander sehr ähnliche AWB zum selben Arzneimittel) ließen sich aus dem österreichischen NIS-Register ableiten. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) rät inzwischen explizit von der Teilnahme an Anwendungsbeobachtungen ab. Die Gründe: Geringer Erkenntnisgewinn und forcierter Einsatz teurer Medikamente bei existierenden Alternativen, um Marktanteile zu gewinnen. Eine 2015 in Deutschland durchgeführte Analyse zu Anwendungsbeobachtungen stellte zudem fest, dass jede/r zehnte niedergelassene Arzt/ Ärztin an AWB teilnimmt und infolge Studienmedikamente 7-8% häufiger verschreibt als ihre/seine Kolleg*innen.
Ozren Sehic, B.A.
Assistenz der Geschäftsführung & Wissenschaftskommunikation am AIHTA
Referenzen:
AIHTA/AT 2021: Nicht-Interventionelle Studien (NIS) in Österreich, 2. Update der systematischen Analysen 2016 & 2017. AIHTA Policy Brief Nr.: 010 2021: https://eprints.aihta.at/1333/.
Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV). Anwendungsbeobachtungen: Meldungen und Abschlüsse von Anwendungsbeobachtungen an die KBV. 2020: https://www.kbv.de/html/themen_23913.php.
Koch C., et al. Impact of physicians' participation in non-interventional post-marketing studies on their prescription habits: A retrospective 2-armed cohort study in Germany. PLoS Med. 2020;17(6):e1003151. Epub 2020/06/27. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003151
Elterntraining bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
Ein verhaltensorientiertes Elterntraining ist eine Intervention für Kinder mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS), bei der jedoch nicht bekannt ist, welche der Komponenten am wirksamsten sind. In einer Analyse der niederländischen University of Groningen wurde daher untersucht, welche spezifischen Verhaltenstechniken des Elterntrainings mit den untersuchten Endpunkten - z.B. Eltern-Kind-Beziehung - assoziiert werden. Das Elterntraining hatte positive Auswirkungen auf alle Endpunkte. Ein Mehr an Techniken, die sich auf die Beeinflussung von Verhaltensursachen konzentrierten, korrelierte mit besseren Ergebnissen in Bezug auf das elterliche Kompetenzgefühl und die psychische Gesundheit der Eltern. Der vermehrte Einsatz jener Techniken, die sich auf die Verstärkung erwünschter Verhaltensweisen konzentrierten, korrelierte mit einer stärkeren Abnahme negativer elterlicher Verhaltensweisen.
Verhaltenstraining für Eltern wird in klinischen Praxisleitlinien als evidenzbasierte Intervention für Kinder mit ADHS empfohlen. Im Training wird den Eltern beigebracht das Verhalten des Kindes über das Erziehungsverhalten zu verändern. Die meisten dieser Trainings basieren auf Theorien des sozialen Lernens mit sehr unterschiedlichen Inhalten wie z.B. Psychoedukation, disziplinarische Kommunikation, Beobachtung und Überwachung oder positive Verstärkung. Die niederländische Studie untersuchte, welche Verhaltenstechniken des Elterntrainings bei Kindern mit ADHS wirken. Dafür wurde eine Suche nach randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, in welchen die Anzahl/der Prozentsatz der Sitzungen der Verhaltenstechniken bewertet wurde. Das primäre Ziel der Studie war es zu erforschen, ob die Verhaltenstechniken mit den Auswirkungen eines verhaltensorientierten Elterntrainings auf fünf verschiedene elterliche Bereiche, d. h. positives und negatives Elternverhalten, Kompetenzgefühl der Eltern, Qualität der Eltern-Kind-Beziehung und psychische Gesundheit der Eltern, korrelieren. Außerdem wurde untersucht, ob andere Merkmale der Intervention (z.B. Setting, Dauer) oder Merkmale des Kindes (z.B. Alter, Geschlecht) mit der Wirksamkeit der Intervention in Verbindung stehen. Die Autor*innen kamen zum Ergebnis, dass ein vermehrter Einsatz von Stimulus-Kontrolltechniken mit positiven Auswirkungen auf das elterliche Kompetenzgefühl und die psychische Gesundheit der Eltern korrelierte. Ein Mehr an Verhaltenstechniken, die Kinder bei erwünschtem Verhalten lobt, wurde mit einer geringeren negativen Erziehung in Verbindung gebracht.
Die Auswirkungen des Elterntrainings waren sowohl auf das positive als auch auf das negative Elternverhalten erheblicher, wenn die Kinder jünger waren. Obwohl die Techniken nicht isoliert untersucht wurden, liefern die Ergebnisse Anhaltspunkte für eine bessere Anpassung des verhaltensorientierten Elterntrainings für Kinder mit ADHS und für die Verbesserung der derzeitigen Maßnahmen. LG
Dekkers TJ, et al.. Meta-analysis: Which Components of Parent Training Work for Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatr. 2021 Jul 2;S0890-8567(21)00420-2. doi: 10.1016/j.jaac.2021.06.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34224837/
Long-Covid: Häufigkeit und mögliche Risikofaktoren
Bei SARS-CoV-2 Infizierten, die nicht im Spital behandelt werden mussten, ist die akute Infektion meist nach etwa zwei Wochen vorbei. Bei schwereren Verläufen mit Hospitalisierung dauert die Infektionsphase oft deutlich länger. Letztere leiden auch häufiger an anhaltenden Symptomen nach der akuten Infektion. Die Bandbreite der Long-Covid Symptome variiert dabei stark. Das ergab eine systematische Übersichtsarbeit des Belgian Health Care Knowledge Center (KCE) in Kooperation mit dem Austrian Institute for Health Technology Assessment (AIHTA). Ziel der systematischen Übersichtsarbeit war es, die Prävalenz von Long-Covid nach einer bestätigten oder vermuteten SARS-CoV-2 Infektion, die am häufigsten berichteten Symptome unter den Long-Covid Betroffenen, sowie mögliche Risikofaktoren zu untersuchen. Mit Stand Mai 2021 konnten dafür insgesamt 28 geeignete Studien identifiziert werden.
Die Studien ergaben eine breite Range der Long-Covid Prävalenzen: Bei 39 bis 72 Prozent der stationär behandelten Covid-19-Patient*innen traten innerhalb von ein bis drei Monaten nach Beginn der akuten SARS-CoV-2-Infektion Long-Covid-Symptome auf; in der Gruppe der nicht-hospitalisierten Infizierten waren es 5 bis 36 Prozent. Nach über sechs Monaten berichteten noch bis zu 60 Prozent der ehemals hospitalisierten Patient*innen über Müdigkeit, Erschöpfung, kognitive Beeinträchtigungen und/oder Atemwegsprobleme; in der Kohorte der ambulant behandelten SARS-CoV-2-Fälle traf diese Symptomatik auf 13 bis 25 Prozent zu. Zudem zeigten die Studien, dass die Range der Häufigkeit der einzelnen Long-Covid Symptomen sehr groß ist. Zu den häufigsten Symptomen unter Long-Covid-Patient*innen zählten bis zu drei Monate nach dem Beginn der akuten Infektion Müdigkeit/Erschöpfung mit 16 bis 98 Prozent, gefolgt von Kurzatmigkeit (10 bis 93 Prozent) und Kopfschmerzen mit 9 bis 91 Prozent. Nach drei bis sechs Monaten zählten Müdigkeit/Erschöpfung (16 bis 78 Prozent) und kognitive Beeinträchtigungen (13 bis 55 Prozent) zu den häufigsten Long-Covid Symptomen. Darüber hinaus hatten 16 bis 21 Prozent mit Atemwegsproblemen zu kämpfen.
Zwölf der 28 eingeschlossenen Studien untersuchten auch mögliche Risikofaktoren. Die Ergebnisse von sechs Studien deuten darauf hin, dass Frauen möglicherweise ein höheres Risiko haben, Long-Covid Symptome zu entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass der Unterschied der Erkrankungshäufigkeit zwischen Männer und Frauen nicht nur auf das biologische Geschlecht zurückzuführen ist, sondern möglicherweise auch geschlechterspezifische Unterschiede im Gesundheitsverhalten eine Rolle spielen könnten. Darüber hinaus deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass eine hohe Anzahl an Symptomen während der akuten Infektionsphase mit einem höheren Risiko für Long-Covid einhergehen könnte. Bezüglich des Risikofaktors „Alter“ konnten keine validen Aussagen getroffen werden.
Bis dato sind die genauen Ursachen und Risikofaktoren, welche zur Entwicklung von Long-Covid Symptomen führen, nicht bekannt. Aufgrund der großen Vielfalt unterschiedlichster Symptome ist jedoch anzunehmen, dass mehrere Ursachen miteinander verwoben sind. Um die Symptomatik von anderen Erkrankungen (z.B. das Post-Intensive-Care-Syndrom) oder Ursachen (z.B. psychische Probleme als Folgewirkung der Maßnahmen zur Pandemiebekämfpung) abzugrenzen, wird eine einheitliche Definition von Long-Covid in Zukunft benötigt. Darüber hinaus braucht es eine genauere Charakterisierung und Klassifizierung von Long-Covid Symptomen und deren Ursachen, um Behandlungsstrategien für unterschiedliche Long-Covid-Patient*innengruppen effizienter gestalten zu können. SW
AIHTA/AT 2021: Epidemiology of long COVID: a premilinary report. Deutsche Kurzfassung zum gleichnamigen KCE-Bericht. AIHTA Projektbericht Nr. 135a; 2021. https://eprints.aihta.at/1321
Roboterunterstützte Chirurgie in der Gynäkologie
Die roboterunterstützte Chirurgie (RAS) ist eine Art der laparoskopischen Chirurgie, bei der die Operation von einer entfernten Computerkonsole aus mit Hilfe von ferngesteuerten mechanischen Armen, die am Operationstisch befestigt sind, durchgeführt wird. RAS wird bereits in großem Umfang für die Hysterektomie eingesetzt, obwohl die klinische Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur konventionellen laparoskopischen Chirurgie (CLS) noch nicht eindeutig geklärt ist. Zu dieser Frage erschien bei Cochrane 2019 eine aktualisierte Übersichtsarbeit, die zwei separate Cochrane-Übersichtsarbeiten zur robotergestützten Chirurgie bei gutartigen und bösartigen gynäkologischen Erkrankungen abdeckt. Das Fazit: Bei niedriger Evidenzqualität dürften Komplikationsraten bei Hysterektomie und Sakrokolpopexie auf vergleichbarem Niveau liegen; bei bösartigen Erkrankungen fehlten allerdings wichtige Überlebensdaten.
Es wurden 12 randomisierte kontrollierte Studien mit 1016 Frauen eingeschlossen, die wegen einer gynäkologischen Erkrankung operiert werden mussten. Die Studien wiesen insgesamt ein mittleres bis hohes Verzerrungsrisiko auf. Bei den durchgeführten Operationen handelte es sich um Hysterektomie (acht Studien) und Sakrokolpopexie (drei Studien). Darüber hinaus untersuchte eine Studie die chirurgische Behandlung der Endometriose, die eine Resektion oder Hysterektomie umfasste. Bei der Sakrokolpopexie konnten aufgrund der geringen Evidenzqualität keine eindeutigen Unterschiede in den Komplikationsraten zwischen RAS und CLS nachgewiesen werden. Nur eine Studie berichtete über postoperative Komplikationen, die in der RAS-Gruppe häufiger auftraten. Zwei kleine Studien untersuchten die Hysterektomie mit RAS im Vergleich zur offenen Chirurgie; die meisten Ergebnisse wurden jedoch als zu unsicher bewertet, um Schlussfolgerungen ziehen zu können. Bei den Frauen mit Endometriose reichten die Eingriffe von einer relativ kleinen Endometriumresektion bis hin zur Hysterektomie: Allerdings hatten sich viele der in die Studie eingeschlossenen Frauen wegen ihrer Erkrankung bereits einer früheren Operation unterzogen und die Stichprobengröße reichte nicht aus, um mögliche Unterschiede zwischen den Operationstechniken aufzuzeigen.
Die Evidenz zur Frage, ob die RAS- oder die konventionelle CLS eine niedrigere Gesamtkomplikationsrate aufweist, lässt vergleichbare chirurgischen Komplikationsraten – bei niedriger Qualität - vermuten. Außerdem variierte in den Studien die Operationszeit beträchtlich, was die Interpretation der Ergebnisse erschwerte. Die Studien deuteten zwar auf geringfügig kürzere Krankenhausaufenthalte bei der RAS-Operation (ein Drittel eines Tages) hin, wurden allerdings als gering aussagekräftig und mit hohem Verzerrungspotenzial bewertet. Die Autorinnen unterstreichen v.a., dass RAS eine vom Operateur abhängige, teure Technologie darstellt, deren unabhängige Bewertung der Sicherheit auch zukünftig schwierig bleiben wird. OS
Cochrane Database of Systematic Reviews 2019 (Lawrie TA, et al.): Robot-assisted surgery in gynaecology. Issue 4. Art. No.: CD011422. DOI: 10.1002/14651858.CD011422.pub2. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011422.pub2/full
Andexanet alfa zur Umkehrung der Gerinnungshemmung von Rivaroxaban oder Apixaban
Im April 2019, wurde der Wirkstoff Andexanet alfa (Handelsname Ondexxya®) für Erwachsene, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt werden, und bei welchen eine Umkehrung der Gerinnungshemmung aufgrund von lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen notwendig ist, von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) unter bestimmten Auflagen zugelassen. Die bedingte Zulassung erfolgte aufgrund eines ungedeckten medizinischen Bedarfs („unmet medical needs“) und dem Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit, der das Risiko aufgrund von weniger umfassenden Daten (als üblicherweise erforderlich) überwiegt. Andexanet alfa ist ein rekombinantes Protein, das mit einer hohen Affinität an Rivaroxaban oder Apixaban bindet und so ihre Wirksamkeit aufhebt. Die Verabreichung erfolgt als Infusionslösung und die Wirkung setzt innerhalb weniger Minuten ein. Das britische NICE führte wiederholt (2020 und 2021) Bewertungen durch und sprach nach anfänglicher negativer Empfehlung (2020) nun eine stark eingeschränkte Empfehlung aus.
Thrombosen entstehen durch einen völligen oder teilweisen Verschluss eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel. Wenn Teile eines Gerinnsels abbrechen, mit der Blutbahn weiterbefördert werden und an einer anderen Stelle ein Gefäß verstopfen, kann dies eine Embolie auslösen. Antithrombotische Wirkstoffe wie Apixaban oder Rivaroxaban werden zur Vorbeugung und Behandlung von tiefen Venenthrombosen sowie Lungenembolien oder bei unregelmäßiger Herzfrequenz (Vorhofflimmern) mit hohem Schlaganfallrisiko eingesetzt. Diese hemmen den Blutgerinnungsfaktor Xa (FXa) und verhindern die Bildung unerwünschter Gerinnsel, können aber auch das Risiko größerer und potenziell lebensbedrohlicher Blutungen erhöhen. Bislang gab es keine zugelassene Therapie, um FXa-assoziierte schwere Blutungen unter der Einnahme von Apixaban oder Rivaroxaban rückgängig zu machen. Im März 2020 bewertet das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Andexanet alfa erstmals und sprach eine negative Empfehlung aus. Im Juni 2020 und Februar 2021 wurde weitere Evidenz (Einreichungsdossier vom Hersteller, Antworten von Stakeholdern) von NICE berücksichtigt – dies führte zu den folgenden Empfehlungen, die im Mai 2021 publiziert wurden: a.) Andexanet alfa wird als Option für die Umkehrung der Gerinnungshemmung von Apixaban oder Rivaroxaban bei Erwachsenen mit lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen empfohlen, aber nur, wenn die Blutung im Gastrointestinaltrakt auftritt, und der Hersteller Andexanet alfa gemäß der Handelsvereinbarung bereitstellt und b.) Bei Blutung im Schädel (intrakranielle Blutung) wird die Anwendung von Andexanet alfa nur empfohlen, wenn diese in Form einer laufenden randomisierten Studie, die von der Aufsichtsbehörde in Auftrag gegeben wird, erfolgt.
Es gibt keine direkte Evidenz von klinischen Studien, welche Andexanet alfa mit bestehenden Behandlungen einschließlich Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB), vergleicht. Ein indirekter Vergleich deutet darauf hin, dass Andexanet alfa die Überlebenschancen von Patient*innen mit gastrointestinalen oder intrakraniellen Blutungen verbessert, aber die Überlebenschancen von Patient*innen mit Blutungen in anderen Körperregionen verringert. Es gibt keine robuste Evidenz, dass Andexanet alfa die langfristige Behinderung bei intrakraniellen Blutungen verringert. Bei der Anwendung von Andexanet alfa können schwere, lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie Thromboembolien (aufgrund von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen wie verstopfte Venen, Herzinfarkt und Schlaganfall) und Fieber auftreten. Da es jedoch Unterschiede zwischen den Populationen in den vorliegenden beiden Studien gibt, sind die Ergebnisse des indirekten Vergleichs unsicher. SE
NICE/UK 2021: Andexanet alfa for reversing anticoagulation from apixaban or rivaroxaban. https://www.nice.org.uk/guidance/ta697